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多聚adp -核糖體聚合酶或可作為小兒高級腦瘤的治療靶點(diǎn)

本文摘自INC旗下James T. Rutka教授的科研論文,研究了聚(adp -核糖)聚合酶-1 (PARP1)控制在pHGA和DIPG臨床前模型中的治療潛力
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  腦瘤占兒童全部腫瘤的20%,其中小兒幕上高級別星形細(xì)胞瘤(pHGAs)和彌漫性橋腦內(nèi)膠質(zhì)瘤(DIPGs)是無法治愈的小兒惡性腫瘤,目前尚無合適的治療方法。預(yù)后較差:pHGAs的5年生存率為15%-30%,DIPGs的2年生存率小于10%。

腦瘤

  對輔助放療或替莫唑胺對患者生存影響的臨床研究表明,替莫唑胺在DIPG中無效。然而,目前的治療標(biāo)準(zhǔn)放射治療可使pHGA的總生存期增加6.26個月。不幸的是,在pHGA和DIPG中,放射治療主要是一種姑息性治療,可以在有限的時間內(nèi)控制一些癥狀。替莫唑胺和放射治療也會損害發(fā)育中的大腦皮層、深部腦結(jié)構(gòu)和后顱窩,導(dǎo)致患者不良后遺癥,年齡越小使用風(fēng)險越大(11-16歲)?;熀头派湓雒魟┛梢蕴岣叻暖熁蚧熕幬锏寞熜?,同時減少毒性和對發(fā)育中的大腦的損害,從而提供好轉(zhuǎn)治療指數(shù)的機(jī)會。

  PARP酶催化多聚adp核糖(PAR)聚合物添加到受體蛋白上,對單鏈斷裂(SSB) DNA修復(fù)至關(guān)重要。在DNA損傷時,PARP1通過其n端鋅指基序與DNA結(jié)合,并通過長鏈PAR自化。這種修飾使PARP1帶負(fù)電荷,使其與DNA分離,同時補(bǔ)充下游DNA修復(fù)成分。在同源重組(HR)熟練的DNA損傷細(xì)胞中,PARP1被證明參與了延遲復(fù)制叉的進(jìn)程,并參與了非同源末端連接(NHEJ)的替代途徑。PARP控制劑對有DNA修復(fù)缺陷的BRCA1/2突變腫瘤具有綜合致死作用,并被證明在同基因BRCA1/2缺失細(xì)胞系和BRCA1缺陷小鼠模型中與DNA損傷劑聯(lián)合使用合適。

  在pHGA中發(fā)現(xiàn)了高水平的PARP1表達(dá),并與總生存率降低相關(guān)。進(jìn)一步說,在一個小群DIPG (ADPRibose)情況下,我們發(fā)現(xiàn)“聚聚合酶(PARP1)表達(dá)式結(jié)合雜合性丟失(LOH)在其他DNA修復(fù)基因PARP控制劑的影響。研究了在細(xì)胞和動物模型以及臨床試驗(yàn)作為單一療法或與常規(guī)DNA損害治療成人癌癥包括乳腺癌、腺癌和肺癌。這讓我們假設(shè),PARP控制可能被用作單一療法,或增強(qiáng)pHGA和DIPG的電離輻射(IR)治療指數(shù)。

  Veliparib, Olaparib和Niraparib是三種口服的parp控制劑,它們都進(jìn)入了成人癌癥的三期臨床試驗(yàn),顯示了良好的耐受性二階段研究。然而,對于這些PARP控制劑在小兒腦瘤中的療效,目前還缺乏相關(guān)知識。因此,本研究的目的是評估Veliparib, Olaparib和Niraparib,使用體外和體內(nèi)的兒童高級別星形細(xì)胞瘤模型。

  在本研究中,我們證實(shí)PARP1在pHGA和DIPG患者中表達(dá),并在這些癌癥中作為潛在的治療靶點(diǎn)。我們組和其他人之前的免疫組化分析顯示PARP1在54%的DIPG和24.1% - 全切的pHGA中表達(dá)。在我們的患者隊(duì)列中,PARP1在大多數(shù)pHGA(84%)和DIPG(76%)病例中表達(dá)。我們通過進(jìn)一步鑒定正常腫瘤患者的DIPG樣本,以及5個pHGA和3個DIPG細(xì)胞系來證實(shí)我們的臨床數(shù)據(jù)。Vuurden等(2011)證實(shí)PARP1在一些pHGA、髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤細(xì)胞系中表達(dá),支持PARP1可能是潛在的治療靶點(diǎn)的觀點(diǎn)。在我們的研究中,PARP控制劑的療效與整體PARP1蛋白水平或酶活性無關(guān)。同樣,Cardnell等人(2013)也沒有發(fā)現(xiàn)PARP1蛋白水平與對一種新型PARP1控制劑BMN 673的敏感性之間存在相關(guān)性。然而,我們的數(shù)據(jù)和其他人的數(shù)據(jù)表明,某些PARP1蛋白需存在,PARP控制劑才能合適。在我們的研究中檢測不到正常星形膠質(zhì)細(xì)胞的PARP1水平和酶活性,并且其對PARP控制不敏感。

  Murai等人證明,敲除PARP1足以消除對Veliparib、奧拉帕尼和Niraparib的敏感性。另一方面,PARP1水平較低的兩個主要pHGA細(xì)胞系462和626對PARP控制敏感,而PARP1水平較高的細(xì)胞對PARP控制不敏感。這表明,即使PARP1水平較低,也可能足以考慮將控制PARP作為一種治療選擇。重要的是,在未受輻射的大腦中,我們也無法檢測到PARP1蛋白或酶活性,這與Barton等人的研究一致,他們報告說,在正常的非腫瘤性組織中,PARP1似乎沒有表達(dá),這應(yīng)該會限制對parp控制劑的毒性。

  總之,使用病人的腫瘤樣本,建立初級和疾病相關(guān)的細(xì)胞系,我們體內(nèi)原位水平加速峰值異種移植模型表明,并不是全部的PARP控制劑相等作為單一療法時,次致命劑量的Niraparib能夠使敏感細(xì)胞紅外光譜、和Niraparib可能是一種合適的治療選擇時結(jié)合紅外光譜峰值和DIPG。

  參考文獻(xiàn):James T. Rutka.《Poly-ADP-Ribose-Polymerase as a Therapeutic Target in Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma and Pediatric High Grade Astrocytoma》. 2015

  • 所屬欄目:腦瘤
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  • 更新時間:2021-07-07 15:39:45

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