煙霧病不同發(fā)病模式的臨床特征差異

發(fā)布時(shí)間：2021-12-06 15:03:24 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

煙霧病的主要病理是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端的慢性進(jìn)行性狹窄和側(cè)支循環(huán)異常的發(fā)展，即大腦基底周圍的所謂煙霧血管。煙霧病的發(fā)病率在東亞人群中特別高，如日本、韓國(guó)和中國(guó)，而在其他地區(qū)的人群中發(fā)病率較低。煙霧病的特征還

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　　煙霧病的主要病理是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端的慢性進(jìn)行性狹窄和側(cè)支循環(huán)異常的發(fā)展，即大腦基底周圍的所謂“煙霧血管”。煙霧病的發(fā)病率在東亞人群中特別高，如日本、韓國(guó)和中國(guó)，而在其他地區(qū)的人群中發(fā)病率較低。煙霧病的特征還在于疾病表型的多樣性，如發(fā)病年齡、發(fā)病模式、影像學(xué)表現(xiàn)和基因突變。發(fā)病模式主要分為缺血性發(fā)作，如短暫性腦缺血發(fā)作(TIAs)和腦梗死，以及出血性發(fā)作，如腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。在兒童時(shí)期，這種疾病較常表現(xiàn)為缺血癥狀，而在成年人中，除了腦缺血之外，有時(shí)還表現(xiàn)為腦出血。

　　關(guān)于決定發(fā)病類型的因素，仍有許多不清楚的地方。較近的研究揭示了每種發(fā)病模式的臨床特征和影像學(xué)特征。例如，已經(jīng)研究了室周吻合的血管造影特征和出血發(fā)作之間的聯(lián)系[3].還有一份報(bào)告比較了無(wú)癥狀組、缺血組和出血組的每個(gè)臨床特征，包括發(fā)病年齡、中風(fēng)危險(xiǎn)因素、家族史和放射學(xué)特征。

　　隨著磁共振成像(MRI)等非侵入性診斷影像學(xué)方法的廣泛應(yīng)用，煙霧病發(fā)病前診斷的可能性越來(lái)越大。然而，關(guān)于無(wú)癥狀煙霧病的準(zhǔn)確流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少。此外，無(wú)癥狀病例中哪些危險(xiǎn)因素導(dǎo)致腦血管事件尚不清楚。對(duì)無(wú)癥狀煙霧病進(jìn)行了有限的大規(guī)模研究，對(duì)其自然史知之甚少。如果在無(wú)癥狀病例中哪些危險(xiǎn)因素導(dǎo)致腦血管事件變得清楚，就有可能防止癥狀化并好轉(zhuǎn)預(yù)后。

　　缺血性煙霧病的臨床相關(guān)因素

　　在煙霧病中，隨著雙側(cè)頸動(dòng)脈末端狹窄的進(jìn)展，腦血流通常通過(guò)側(cè)支循環(huán)的發(fā)展得到補(bǔ)償，稱為煙霧血管。作為自然過(guò)程，腦血流的來(lái)源逐漸從頸內(nèi)動(dòng)脈轉(zhuǎn)移到頸外動(dòng)脈/椎動(dòng)脈[5].當(dāng)由于頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)狹窄的快速進(jìn)展導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)不能及時(shí)發(fā)展時(shí)，或者當(dāng)并發(fā)大腦后動(dòng)脈狹窄時(shí)，代償系統(tǒng)失效。代償機(jī)制的損害會(huì)減少腦血流量，從而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)性TIA或缺血性中風(fēng)。過(guò)度換氣，如哭泣或吹口哨時(shí)，會(huì)誘發(fā)缺血性發(fā)作，從而引起腦血管痙攣。

　　缺血性煙霧病人群

　　在流行病學(xué)上，與煙霧病相關(guān)的腦缺血發(fā)病率在日本為每10萬(wàn)人年0.53名患者，在5-9歲和45-49歲出現(xiàn)兩個(gè)高峰。在中國(guó)，與該疾病相關(guān)的缺血發(fā)生率為每10萬(wàn)人年0.16名患者，在5-9歲和35-39歲出現(xiàn)兩個(gè)高峰。在美國(guó)煙霧病患者中也觀察到雙峰現(xiàn)象。在成人中，大約一半有癥狀的煙霧病患者出現(xiàn)局部缺血。前循環(huán)系統(tǒng)，包括額葉、頂葉和顳葉，較有可能受累，導(dǎo)致局灶性神經(jīng)體征，如構(gòu)音障礙、失語(yǔ)、偏癱和認(rèn)知障礙?；颊哌€可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作、視覺(jué)缺陷、暈厥或性格變化，這些都可能被誤認(rèn)為是精神疾病。缺血性發(fā)作是兒童煙霧病較常見(jiàn)的早期癥狀。78%的10歲以下患者存在腦缺血，而10歲或10歲以上患者的腦缺血率為53.5%。年齡較小的嬰兒更容易發(fā)生缺血性卒中，缺血的存在與功能預(yù)后較相關(guān)。在3歲以下的煙霧病患者中，87%發(fā)展為腦梗死，39%在短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)。智力殘疾和神經(jīng)功能缺陷隨著發(fā)病時(shí)間的推移而惡化，但在大約10年內(nèi)趨于穩(wěn)定。此外，該疾病在兒童期和青春期之間的血管造影階段進(jìn)展，但在青春期和成年期之間穩(wěn)定。基于這樣的過(guò)去數(shù)據(jù)，認(rèn)為在缺血癥狀出現(xiàn)后的幾年內(nèi)，階段進(jìn)展，血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)變得不穩(wěn)定；因此，的血運(yùn)重建是可取的。此外，65%有單側(cè)缺血癥狀的煙霧病兒童在無(wú)癥狀側(cè)有TIAs。因此，對(duì)于無(wú)癥狀的一方也需要仔細(xì)隨訪。

　　各種因素被認(rèn)為是煙霧病缺血發(fā)作的評(píng)估因素。這些可分為臨床特征和影像學(xué)特征。如上所述，一個(gè)臨床特征是年齡較小的兒童作為初始表現(xiàn)的腦梗死發(fā)生率較高。梗死在小于3歲(87%)和3-6歲(58%)的兒童中比在6歲或以上(46%)的兒童中更為常見(jiàn)。TIA在煙霧病兒童中具有相對(duì)較高的復(fù)發(fā)率，并且還與隨后的缺血性卒中相關(guān)。在兒童煙霧病中，女性是評(píng)估短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)展為腦梗死的獨(dú)自因素。在一份分析71例缺血和成人煙霧病患者背景因素的報(bào)告中，有癥狀組和無(wú)癥狀組之間的女性比例、中風(fēng)危險(xiǎn)因素和家族史沒(méi)有差異。

　　缺血性煙霧病遺傳性

　　煙霧病有明顯的遺傳背景。在一項(xiàng)對(duì)241例煙霧病患者的回顧性研究中，對(duì)缺血發(fā)作組危險(xiǎn)因素的多變量分析顯示家族性煙霧病是一個(gè)重要因素。近年來(lái)RNF213基因已被確定為疾病易感基因，80%的煙霧病患者具有RNF213c.14429G%3EA(p.Arg4810Lys，rs112735431)(基于國(guó)家生物技術(shù)信息中心參考序列NM_001256071和NP_00124300)，這是觀察到的較常見(jiàn)的基因變體。較近的研究表明RNF 213多態(tài)性與臨床表型相關(guān)。的存在RNF213煙霧病患者的c.14429G%3EA(p.Arg4810Lys，rs112735431)突變與發(fā)病較早、作為初始表現(xiàn)的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加以及更頻繁的大腦后動(dòng)脈(PCA)受累有關(guān)。

　　特定甲狀腺狀況與煙霧病的關(guān)系已有一段時(shí)間的報(bào)道，也有報(bào)道與臨床表現(xiàn)有關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，甲狀腺功能亢進(jìn)和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體升高可能與成人煙霧病缺血性卒中有關(guān)。

　　缺血性煙霧病腦梗死評(píng)估因素

　　就影像學(xué)特征而言，評(píng)估腦梗死的因素也已明確。一份報(bào)告分析了60名出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作的煙霧病兒童患者的后續(xù)卒中評(píng)估因子，其中鈴木血管造影分期大于3級(jí)是未來(lái)卒中的獨(dú)自評(píng)估因子。后循環(huán)腦梗死被認(rèn)為是不常見(jiàn)的，但較近的研究表明，大約33%的成人患者和26%的兒童患者存在主成分分析。在兒童和成人患者中，有主成分分析參與的患者的梗死患病率明顯高于無(wú)主成分分析參與的患者。此外，在成人患者中，同側(cè)腦梗死的頻率與PCA分期的進(jìn)展相關(guān)，但在兒童患者中不相關(guān)。此外，近端頸動(dòng)脈的閉塞性改變與缺血性煙霧病相關(guān)。使用造影劑的磁共振成像進(jìn)行血管壁成像的具體成像發(fā)現(xiàn)也可能與缺血發(fā)作相關(guān)。發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管壁的強(qiáng)強(qiáng)化與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展有關(guān)，而強(qiáng)化的缺乏與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的穩(wěn)定性有關(guān)。作為臨床相關(guān)性，對(duì)比增強(qiáng)和壁增厚的存在顯示了與缺血事件的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。也有人提出，血流評(píng)估模式提示缺血發(fā)作的潛在條件。在成年患者中，使用動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比磁共振成像測(cè)量血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如相對(duì)腦血流量(CBV)和相對(duì)平均通過(guò)時(shí)間(MTT)。在一項(xiàng)研究中，梗死組和短暫性腦缺血發(fā)作組的CBV相對(duì)值和MTT延長(zhǎng)高于無(wú)癥狀組。在患有煙霧病的兒童患者中，使用磁共振成像測(cè)量血氧水平依賴性腦血管反應(yīng)性可以評(píng)估缺血事件。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)盜血和特發(fā)性煙霧病的存在與缺血事件獨(dú)自相關(guān)。通過(guò)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)評(píng)估的相對(duì)腦血流以高靈敏度檢測(cè)痛苦灌注。一個(gè)晶狀體核內(nèi)的腦血流與周圍大腦中動(dòng)脈(MCA)區(qū)域的腦血流之比(稱為血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力分布)與缺血癥狀相關(guān)，而靜止時(shí)晶狀體核或MCA內(nèi)的腦血流與臨床表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性。更具體地說(shuō)，血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力分布在缺血組為1.08，而在無(wú)癥狀組為1.03。此外，為設(shè)定較佳閾值而進(jìn)行的ROC分析顯示，在血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力分布為1.04或更高時(shí)，患者往往表現(xiàn)出缺血癥狀。此外，經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)到的微栓子信號(hào)也與缺血性煙霧病相關(guān)。表中總結(jié)了與缺血性煙霧病發(fā)病相關(guān)的臨床因素。

　　出血性煙霧病的臨床相關(guān)因素

　　在煙霧病中，隨著大血管狹窄的進(jìn)展，側(cè)支循環(huán)的負(fù)荷變得過(guò)大。出血性煙霧病的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由于這種血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷導(dǎo)致的異常側(cè)支血管破裂或威利斯環(huán)中形成的動(dòng)脈瘤破裂。

　　出血性煙霧病出血率

　　流行病學(xué)上，與煙霧病相關(guān)的出血發(fā)生率為每100，000人-年0.2名日本患者和0.22名中國(guó)患者。然而，發(fā)病率因地區(qū)而異，成年人的出血發(fā)病率遠(yuǎn)高于美國(guó)成年人。此外，出血事件的頻率在歐洲煙霧病中明顯較低。因此，在歐洲和美國(guó)沒(méi)有分析煙霧病患者出血性發(fā)病危險(xiǎn)因素的綜合報(bào)告。出血事件在成年患者中很常見(jiàn)，高峰在35-39歲或30-34歲。在美國(guó)，因出血住院的患者年齡通常在20世紀(jì)60年代和70年代達(dá)到高峰。此外，國(guó)家兒科患者出血的發(fā)生率僅為3%左右，這意味著它是兒童少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。煙霧病較常見(jiàn)的出血部位是腦室、腦葉和殼核。出血性發(fā)病是惡化煙霧病預(yù)后的較重要因素。出血性煙霧病的預(yù)后很差，較初顱內(nèi)出血導(dǎo)致的死亡率約為6.8-18%。如果血液動(dòng)力學(xué)儲(chǔ)備受損，出血性卒中患者可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的缺血性卒中。

　　出血性煙霧病出血相關(guān)因素

　　關(guān)于出血性發(fā)病的相關(guān)因素，出血性煙霧病的性別、卒中危險(xiǎn)因素的頻率和家族史與其他發(fā)病類型(如無(wú)癥狀或缺血性煙霧病)沒(méi)有差異[四].兒童期發(fā)病的成人煙霧病與出血性發(fā)病相關(guān)。根據(jù)發(fā)病年齡將69例未經(jīng)治療的患者分為兒童期發(fā)病組和成年期發(fā)病組，多因素分析顯示兒童期發(fā)病的成人煙霧病與出血性煙霧病相關(guān)。在較近的一份報(bào)告中，評(píng)估了兒童缺血組、成人缺血組和成人出血組血管造影術(shù)中的室周吻合術(shù)，與成人缺血組相比，兒童缺血組和成人出血組側(cè)支循環(huán)的發(fā)展更為普遍。這表明在兒童期發(fā)病的組中側(cè)支循環(huán)發(fā)展得更頻繁，這會(huì)導(dǎo)致未來(lái)的出血。至于中風(fēng)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，據(jù)報(bào)道，高血壓也是脈絡(luò)膜吻合口擴(kuò)張不正常的患者發(fā)生前出血的危險(xiǎn)因素。家族性煙霧病也被報(bào)道為出血事件的重要危險(xiǎn)因素。

　　近年來(lái)已有多項(xiàng)關(guān)于影像學(xué)特征與出血性煙霧病關(guān)系的報(bào)道。發(fā)現(xiàn)出血組的鈴木血管造影分期明顯高于缺血組或無(wú)癥狀組。這種現(xiàn)象不僅在群體中觀察到，在美國(guó)群體中也觀察到。此外，大腦前動(dòng)脈閉塞、胎兒型主成分分析的發(fā)展和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤在成年患者出血半球更為常見(jiàn)，表明這些血管造影特征是出血發(fā)作的促成因素。成年患者脈絡(luò)膜前動(dòng)脈、脈絡(luò)膜后動(dòng)脈、后交通動(dòng)脈和延髓動(dòng)脈擴(kuò)張和分支延長(zhǎng)的血管造影結(jié)果也與出血性發(fā)作相關(guān)。使用磁共振血管造影術(shù)(MRA)檢測(cè)到的脈絡(luò)膜前動(dòng)脈的發(fā)展(其侵入性小于腦血管造影術(shù))也與出血發(fā)作相關(guān)。此外，有人認(rèn)為磁共振血管成像檢測(cè)到的室周吻合與出血發(fā)作有關(guān)。此后報(bào)道了使用腦血管造影的更詳細(xì)的研究，該研究表明，與無(wú)癥狀患者或缺血發(fā)作患者相比，出血發(fā)作患者顯示出明顯更高比例的丘腦吻合和脈絡(luò)膜吻合。出血可發(fā)生在大腦前部或后部區(qū)域，取決于出血部位，據(jù)報(bào)道脈絡(luò)膜吻合是后部出血的特征。與脈絡(luò)膜吻合術(shù)一樣，出血組比無(wú)癥狀組更容易發(fā)生PCA6，并且與后部出血有關(guān)。磁共振T2*圖像上微出血的發(fā)現(xiàn)與出血相關(guān)(約43%的出血性發(fā)病患者存在)。多發(fā)性微出血的存在是后續(xù)出血的獨(dú)自危險(xiǎn)因素。也有人認(rèn)為微出血的部位與出血性發(fā)病有關(guān)，并且在深部和腦室周圍白質(zhì)中微出血的存在與隨后的腦室內(nèi)出血相關(guān)。歐洲煙霧病患者的腦微出血發(fā)生率約為13%，明顯低于人。目前還不清楚腦微出血是否是歐洲患者后續(xù)出血的評(píng)估因素。三維高分辨率磁共振血管壁成像已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，并且已經(jīng)表明它與出血性發(fā)病和缺血性發(fā)病有關(guān)。顱內(nèi)血管壁增強(qiáng)與同側(cè)初始出血相關(guān)，提示血管壁增強(qiáng)可能是出血發(fā)作的有用標(biāo)志。

　　如上所述，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的存在也與出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，例如腦內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。雖然有一些關(guān)于與煙霧病相關(guān)的動(dòng)脈瘤的報(bào)道，但這類病例中動(dòng)脈瘤的主要部位是威利斯環(huán)周圍(56%)，其次是基底神經(jīng)節(jié)、側(cè)支血管和其他血管。動(dòng)脈瘤的隨訪血管造影顯示，基底節(jié)或側(cè)支血管中的全部動(dòng)脈瘤都在沒(méi)有手術(shù)干預(yù)的情況下得以解決，這意味著可能需要建議對(duì)動(dòng)脈瘤進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，以防止Willis環(huán)動(dòng)脈瘤破裂。

　　結(jié)論

　　上述綜述來(lái)看，由于每種發(fā)病模式都有其自身的影像學(xué)特征，如缺血性發(fā)病和PCA受累或血流試驗(yàn)中的血流減少、出血性發(fā)病和室周吻合或微出血，因此在術(shù)前檢查和隨訪中仔細(xì)評(píng)估圖像并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間提供適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)重要。此外，由于高血壓、血脂異常和吸煙等中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)因素是無(wú)癥狀煙霧病癥狀化的重要風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)無(wú)癥狀病例進(jìn)行適當(dāng)?shù)尼t(yī)療管理也可以預(yù)防未來(lái)的腦血管事件。然而，由于這種疾病的病因和自然史的許多方面仍然不清楚，因此在未來(lái)進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究是至關(guān)重要的。