動(dòng)脈瘤沒(méi)出血，等一等再說(shuō)吧…

　　很多人在一開始被查出腦動(dòng)脈瘤時(shí)，都曾抱有這種想法。害怕做手術(shù)、身體還沒(méi)有出現(xiàn)不適、聽說(shuō)破裂風(fēng)險(xiǎn)小……種種考慮都讓患者難以做出抉擇，時(shí)間就在猶豫和等待中逐漸流逝。

　　但是——動(dòng)脈瘤，真的能等嗎?

　　不可否認(rèn)的是，大多數(shù)未破裂動(dòng)脈瘤是偶然發(fā)現(xiàn)的，通常無(wú)癥狀，因此，選擇手術(shù)治療還是保守治療一直存在爭(zhēng)議。

　　然而，盡管腦動(dòng)脈瘤的年破裂風(fēng)險(xiǎn)低，一旦發(fā)生破裂，其致死率和致殘率都非常高!

　　難道真的要等到腦動(dòng)脈瘤破裂出血，才可以手術(shù)嗎?

　　破裂因素：INC川島教授研究進(jìn)展

　　一般來(lái)說(shuō)，選擇進(jìn)行保守治療的，往往是破裂風(fēng)險(xiǎn)較低的動(dòng)脈瘤，但這并不能真實(shí)反映腦動(dòng)脈瘤總體的破裂情況。腦動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)破裂風(fēng)險(xiǎn)往往隨著時(shí)間的推移而增加，多項(xiàng)研究顯示，腦動(dòng)脈瘤的年增長(zhǎng)率在3%左右，多達(dá)45%的動(dòng)脈瘤出現(xiàn)增大。

　　腦動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)破裂表現(xiàn)出高度的個(gè)體差異，部分腦動(dòng)脈瘤在短時(shí)間內(nèi)可發(fā)生增大，甚至破裂。那些生長(zhǎng)速度快或形態(tài)發(fā)生顯著變化的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，其破裂的風(fēng)險(xiǎn)可增加超過(guò)10倍。

　　為探析腦動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)破裂的影響因素，INC世界神經(jīng)外科專家團(tuán)(WNEG)成員、國(guó)際腦血管搭橋手術(shù)大師、日本東京女子醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科主任川島明次(Akitsugu Kawashima)教授在其最新研究中展開討論。

　　01

　　顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂后可引起蛛網(wǎng)膜下腔出血或其他出血性中風(fēng)。川島教授通過(guò)一系列研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)變性導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬度降低是導(dǎo)致顱內(nèi)出血的核心機(jī)制之一，因此，調(diào)節(jié) MMPs 表達(dá)或活性可能成為治療靶點(diǎn)。

　　該研究利用人體內(nèi)膜癌病變標(biāo)本和內(nèi)膜癌動(dòng)物模型來(lái)檢測(cè)c-Jun N-末端激酶(JNK)的表達(dá)，JNK可能會(huì)加劇病變部位MMPs的表達(dá)，從而削弱動(dòng)脈壁，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)、破裂。

圖1：JNK 磷酸化形式在人類腦動(dòng)脈瘤中的表達(dá)。磷酸化形式的 JNK (p-JNK) 主要在 6 例 IA 的內(nèi)側(cè)平滑肌細(xì)胞中表達(dá) (從 #1 到 #6)。免疫組織化學(xué)分析顯示了 p-JNK(A和B中的紅色)、平滑肌細(xì)胞標(biāo)志物、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(B中的 SMA)、DAPI 核染色(藍(lán)色)和合并圖像的腦動(dòng)脈瘤的免疫熒光染色圖像。與白色方塊對(duì)應(yīng)的放大圖像顯示在右側(cè)。

　　在人類腦動(dòng)脈瘤中，于內(nèi)側(cè)平滑肌細(xì)胞中可以檢測(cè)到 p-JNK(JNK 的活化形式)的表達(dá)，并伴隨著下游轉(zhuǎn)錄因子 c-Jun 的活化，尤其是伴隨著 MMP-2 或 -9 的表達(dá)。

圖2：Mmp-9 在小鼠腦動(dòng)脈瘤中的 JNK2 依賴性表達(dá)和激活。(A)Jnk2 基因缺失對(duì)小鼠腦動(dòng)脈瘤中 Mmp-2 或 Mmp-9 表達(dá)的抑制作用。對(duì)野生型小鼠或缺乏 Jnk2 的小鼠誘導(dǎo)的腦動(dòng)脈瘤切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析,顯示了 Mmp-2 或 Mmp-9 的腦動(dòng)脈瘤免疫熒光染色的圖像。明膠酶譜法來(lái)自 3 個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表性圖像，以檢查 Jnk2 的基因缺失對(duì) Mmp-2 或 -9 活性的影響，也顯示在 (B) 中。* 表示流明。

　　這些結(jié)果結(jié)合在一起表明，JNK 通過(guò)調(diào)節(jié) MMP 的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腦動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)，該研究也為腦動(dòng)脈瘤進(jìn)展的發(fā)病機(jī)制以及治療靶點(diǎn)提供了新的見解。

　　02

　　另一項(xiàng)研究顯示，巨噬細(xì)胞通過(guò) CCL2-CCR2 軸可促進(jìn)顱內(nèi)動(dòng)脈生長(zhǎng)、破裂，趨化因子信號(hào)調(diào)節(jié)因子 FROUNT 介導(dǎo)該軸。因此，通過(guò)使用雙硫侖干擾 FROUNT 來(lái)抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)可能代表了防止 IA 破裂的策略。結(jié)果表明，CCL2-CCR2-FROUNT 信號(hào)級(jí)聯(lián)的藥理學(xué)抑制可能是腦動(dòng)脈瘤患者的一種治療方法。

　　03

　　在該研究中，川島教授及團(tuán)隊(duì)使用具有組織透明度的 3D 免疫組織化學(xué)闡明了血管起源為位于大腦表面的動(dòng)脈。研究發(fā)現(xiàn)缺氧微環(huán)境主要存在于形成動(dòng)脈瘤的顱內(nèi)動(dòng)脈外膜中。

圖3：VEGF 在人類未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中的表達(dá)。顯示了 VEGF (綠色) 、 DAPI 核染色 (藍(lán)色) 和合并圖像的腦動(dòng)脈瘤病灶免疫熒光染色的圖像。

　　此外，在這種缺氧條件下，研究還從培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中鑒定出了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)。VEGF 在大鼠模型誘導(dǎo)的易破裂腦動(dòng)脈瘤病變和人類未破裂的腦動(dòng)脈瘤病變中均存在積累。研究的結(jié)果揭示了缺氧微環(huán)境和缺氧誘導(dǎo)的 VEGF 通過(guò)加劇炎癥，從而促進(jìn)腦動(dòng)脈瘤破裂。

　　04

　　除此之外，腦動(dòng)脈瘤的破裂因素還包括：

　　高血壓是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？刂蒲獕嚎赡苡兄陬A(yù)防腦動(dòng)脈瘤增長(zhǎng)，并降低動(dòng)脈瘤的破裂風(fēng)險(xiǎn)。

　　吸煙的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性。此外，吸煙與前交通動(dòng)脈瘤的大小相關(guān)，吸煙者動(dòng)脈瘤直徑普遍大于未吸煙者。

　　既往蛛網(wǎng)膜下腔出血史、動(dòng)脈瘤直徑>7 mm、 后循環(huán)動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈瘤形態(tài)不規(guī)則(如子瘤或多分葉狀等)、動(dòng)脈瘤增大或形態(tài)顯著變化的動(dòng)脈瘤以及動(dòng)脈瘤家族史是動(dòng)脈瘤破裂的高危因素。

　　對(duì)于存在脂代謝異常的腦動(dòng)脈瘤患者，特別是存在系統(tǒng)性油酸降低和花生四烯酸升高的情況，可作為動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)破裂的評(píng)估。

　　手術(shù)時(shí)機(jī)：等一等 VS 盡早手術(shù)

　　很多腦動(dòng)脈瘤患者常常陷入無(wú)盡的焦慮和恐慌中，腦袋中埋藏著一顆“定時(shí)炸彈”，誰(shuí)都無(wú)法預(yù)測(cè)它什么時(shí)候會(huì)爆炸，奪走生命。

　　到底是保守治療再等一等?還是盡早手術(shù)?真的能“等”來(lái)希望嗎?

　　治療策略往往需要綜合評(píng)估患者的健康狀況與合并癥、動(dòng)脈瘤的特點(diǎn)及其破裂風(fēng)險(xiǎn)、主刀醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，以及手術(shù)可能帶來(lái)的并發(fā)癥和成本效益等諸多因素。其中，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尤為重要。

　　手術(shù)治療

　　出現(xiàn)前哨頭痛、顱神經(jīng)麻痹等癥狀：這些征兆常常提示動(dòng)脈瘤處于不穩(wěn)定狀態(tài)，具有較高的破裂風(fēng)險(xiǎn)，因此，應(yīng)考慮手術(shù)治療以減少破裂的潛在危害。

　　高破裂風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)脈瘤：對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤直徑≥5 mm、形態(tài)不規(guī)則、隨訪過(guò)程中動(dòng)脈瘤增大或形態(tài)變化、既往蛛網(wǎng)膜下腔出血史、動(dòng)脈瘤家族史的腦動(dòng)脈瘤患者可考慮手術(shù)治療。對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的腦動(dòng)脈瘤，需要進(jìn)行動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)高破裂風(fēng)險(xiǎn)的腦動(dòng)脈瘤需盡早采取安全手術(shù)治療。

　　保守治療

　　對(duì)于高齡(>70歲)、合并癥多、低破裂風(fēng)險(xiǎn)腦動(dòng)脈瘤患者，可行保守治療。

　　治療方式：外科夾閉與血管內(nèi)介入

　　外科夾閉手術(shù)：外科夾閉通過(guò)開放性開顱手術(shù)，采用動(dòng)脈瘤夾夾閉動(dòng)脈瘤頸，將動(dòng)脈瘤隔絕于循環(huán)之外，實(shí)現(xiàn)治療動(dòng)脈瘤的目的。根據(jù)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的位置、大小、形態(tài)及其與載瘤動(dòng)脈的關(guān)系，外科手術(shù)技術(shù)略有所差別。外科夾閉手術(shù)不僅閉塞率高，治療效果穩(wěn)定，而且復(fù)發(fā)的可能性低。

　　INC川島教授夾閉未破裂動(dòng)脈瘤

　　55歲男性，短暫性腦缺血發(fā)作和認(rèn)知功能障礙，影像檢查顯示右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄，左側(cè)P1-P2 交界處梭形動(dòng)脈瘤，大小10×12 毫米?；颊呤紫冉邮芰擞?STA-MCA搭橋術(shù)，以預(yù)防血流動(dòng)力學(xué)障礙。十月后，患者接受了梭形動(dòng)脈瘤的治療(圖4A)。

　　考慮到該患者的大小、位置、壁不規(guī)則性以及需要長(zhǎng)期抗凝治療等因素所致發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂的高風(fēng)險(xiǎn)，予以進(jìn)行二次手術(shù)。手術(shù)計(jì)劃包括遠(yuǎn)端 PCA 的血運(yùn)重建和通過(guò)顳下入路動(dòng)脈瘤孤立術(shù)。鑒于 P2 遠(yuǎn)端段嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化變化，選擇 PTA 作為搭橋受體動(dòng)脈。

　　術(shù)后患者出現(xiàn)短暫性失語(yǔ)，1周后完全恢復(fù)。術(shù)后 1 年進(jìn)行的血管造影顯示已排除動(dòng)脈瘤且左側(cè) PCA 循環(huán)通暢(圖4B)。

圖4：A，術(shù)前 3D-DSA 顯示位于左側(cè) P1-P2 交界處動(dòng)脈瘤。B，術(shù)后3D CTA顯示左側(cè) PCA 區(qū)血管穿支(箭頭)和重建的PTA血管(箭頭)的血流通暢。

　　血管內(nèi)治療：血管內(nèi)治療主要通過(guò)股動(dòng)脈、 橈動(dòng)脈或頸動(dòng)脈穿刺建立手術(shù)通路，通過(guò)微導(dǎo)管輸送彈簧圈、釋放支架或新型栓塞裝置等方式，促使動(dòng)脈瘤內(nèi)形成血栓，從而達(dá)到治療的目的。這項(xiàng)技術(shù)涵蓋了多種治療方式，包括單獨(dú)使用彈簧圈進(jìn)行栓塞治療、使用球囊或支架輔助栓塞治療、血流導(dǎo)向裝置的植入、瘤內(nèi)擾流裝置的植入，以及載瘤動(dòng)脈閉塞等方式。隨著神經(jīng)介入材料和技術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)治療動(dòng)脈瘤的安全性和有效性有了顯著提升。

　　總體而言，無(wú)論選擇何種治療方式，一旦發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤，在安全的前提下盡早接受手術(shù)對(duì)于預(yù)后以及防止動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)都有十分重要的作用。

　　INC國(guó)際動(dòng)脈瘤手術(shù)大師

　　INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下組織世界神經(jīng)外科專家團(tuán)(WNEG)成員、世界腦血管搭橋手術(shù)大師、日本東京女子醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科主任川島明次(Akitsugu Kawashima)教授，擅長(zhǎng)腦卒中、煙霧病、顱底腫瘤、面部痙攣/三叉神經(jīng)痛、顱內(nèi)血腫、巨大腦動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)靜脈畸形等疾病的治療，尤其擅長(zhǎng)腦血管搭橋、頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。

　　神經(jīng)外科經(jīng)驗(yàn)：

　　煙霧病腦血管搭橋手術(shù)：1300例

　　腦動(dòng)脈瘤夾閉手術(shù)：1000例

　　腦血管畸形切除術(shù)：500例

　　頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)：450例

　　開顱腦瘤切除術(shù)：280例

　　顱后窩搭橋術(shù)、High-flow Bypass技術(shù)等

　　世界知名腦血管搭橋手術(shù)專家

　　國(guó)際煙霧病專家

　　世界知名腦血管搭橋手術(shù)專家

　　日本知名腦血管病手術(shù)專家

　　日本東京女子醫(yī)科大學(xué)八千代醫(yī)療中心神經(jīng)外科主席

　　日本神經(jīng)外科學(xué)會(huì)委員

　　日本腦卒中協(xié)會(huì)委員

　　日本腦卒中外科學(xué)會(huì)委員

　　日本急診醫(yī)學(xué)會(huì)委員

　　參考資料：
　　[1]Kawashima A et. al.(2024). JNK2-MMP-9 axis facilitates the progression of intracranial aneurysms. Sci Rep.

　　[2]Kawashima A et. al.(2024).Potential of the pharmacological inhibition of CCL2-CCR2 axis via targeting FROUNT to prevent the initiation and the progression of intracranial aneurysms in rats. J Neuropathol Exp Neurol.

　　[3]Kawashima A et. al.(2023).Hypoxic microenvironment as a crucial factor triggering events leading to rupture of intracranial aneurysm. Sci Rep.

　　[4]中國(guó)未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤臨床管理指南(2024版)

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