納米治療為PTEN陰性的膠質母細胞瘤帶來了新希望

發(fā)布時間：2020-08-11 15:23:07 | 閱讀：次| 關鍵詞：

成功研制了一種以納米醫(yī)學為基礎的惡性膠質瘤的化學免疫治療策略。體內實驗表明，將表阿霉素包封納米膠束(Epi/m)與免疫檢查點控制劑(ICI)聯(lián)合使用，可以根除PTEN陰性的GBM，該GBM單獨對ICI高

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　　成功研制了一種以納米醫(yī)學為基礎的惡性膠質瘤的化學免疫治療策略。體內實驗表明，將表阿霉素包封納米膠束(Epi/m)與免疫檢查點控制劑(ICI)聯(lián)合使用，可以根除PTEN陰性的GBM，該GBM單獨對ICI高度耐藥。由于Epi/m聯(lián)合ICI的協(xié)同作用，腫瘤浸潤T細胞(tumor-浸潤T cells,TIL)等抗腫瘤免疫細胞數(shù)量增加，可合適殺傷癌細胞。另一方面，干擾免疫應答的瘤內骨髓源性免疫控制細胞(MDSC)明顯減少。

　　CIT還提供了強大的免疫記憶效應，以對抗腫瘤，合適地排斥新植入的PTEN陰性GBM細胞在大腦。雖然表柔比星會對器官造成損害，特別是造血器官，但我們的納米藥物策略減少了這些副作用，好轉了免疫反應。Epi/m已經(jīng)進入其他癌癥類型的臨床試驗，這種CIT策略有望在未來轉化為臨床評估。這些結果已經(jīng)被美國化學學會于8月6日發(fā)表在ACS Nano(2019年影響因子=14.588)上。

　　研究中，一種新的膠質母細胞瘤(GBM)治療方案在小鼠身上得到證實。GBM是一種進展較快且預后較差的腦腫瘤(5年生存率:10.1%)。雖然有幾種化合物正在臨床研究中進行評估，但沒有明顯好轉生存期的治療方案。是腫瘤控制基因PTEN異常的患者，對現(xiàn)有的治療方法具有很高的耐藥性，醫(yī)療需求也很高。一般來說，免疫檢查點控制劑(ICIs)被認為對GBM無效，因為GBM是免疫控制T細胞低浸潤。在本文提出的方法中，iCONM的納米藥物傳遞技術允許表阿霉素選擇性的腫瘤聚集到腫瘤組織，引起免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death,ICD)，從而導致ICD局部與ICI協(xié)同。

　　因此，這種基于納米藥物的化學免疫療法(CIT)對植入腦GBM的小鼠(以下簡稱小鼠GBM模型)合適，并能延長小鼠的生存期。負載表阿霉素的納米膠束治療小鼠顯示細胞毒性T細胞(TIL)高浸潤和骨髓源性免疫控制細胞(MDSC)減少。較終觀察到免疫檢查點功能的控制。

　　在GBM中，PTEN基因經(jīng)常發(fā)生突變，導致免疫控制途徑，促進對ICIs的抗性。因此，在PTEN基因正常的小鼠GBM模型中，ICIs可以根除40%的腫瘤，而在PTEN基因被敲除的小鼠模型中，ICIs不能延長小鼠的生存期。在細胞水平上，我們發(fā)現(xiàn)PTEN缺陷細胞(CT2A-luc)表達的PDL1大約是正常細胞的5倍，這可能與ICI的治療耐藥有關。由于表柔比星在腫瘤(如乳腺癌)中顯示出控制PDL1表達的能力，如果能將足夠量的表柔比星注入GBM病變，則有可能降低GBM的PDL1水平。因此，采用外柔比星納米粒(epirubicin,Epi/m)聯(lián)合ICI增強對GBM的抗腫瘤效果。

　　在PTEN表達正常(GL261-luc)的GBM模型中，Epi/m(Epi基礎上5mg/kg)+anti-PD1抗體(5mg/kg)均使小鼠存活70天以上，存活時間明顯延長。在本模型中，pbs處理的小鼠在30天內死亡，僅抗pd1抗體(5 mg/kg)處理的小鼠使40%的小鼠存活至少70天，Epi/m(5 mg/kg Epi基礎)使80%的小鼠存活超過70天。而在PTEN不足模型(CT2A-luc)中，Epi/m(Epi基礎上5mg/kg)+anti-PD1抗體(5mg/kg)僅使30%的小鼠存活70天以上，其他對照組未證實明顯的存活效果。當Epi/m(以Epi為基礎)劑量增加至15 mg/kg時，結合抗pd1抗體(5 mg/kg)，90%的小鼠均能存活70天以上，延長小鼠存活時間。

　　國際小兒腦瘤專家加拿大James T.Rutka相關研究

　　在過去的十年中，納米醫(yī)學在外科領域的應用在數(shù)量、范圍和設計上都在穩(wěn)步增長。“納米神經(jīng)外科”一詞較初是由Dunn和Black在2003年提出的，用來描述神經(jīng)外科醫(yī)生使用分子療法來補充現(xiàn)有局部療法的潛力，以治療包括惡性腦瘤在內的神經(jīng)外科疾病患者。當飛秒激光系統(tǒng)、納米針和納米除草器可能成為從根本上改變神經(jīng)外科實踐的有用技術時，神經(jīng)外科醫(yī)生們興奮不已。

　　研究人員描述了使用手持式拉曼掃描儀來識別表面增強拉曼散射(SERS)納米顆粒，這些納米顆粒被傳遞到轉基因GBM小鼠模型中。在700-800納米近紅外波段激發(fā)波長的SERS金納米粒子探針的光譜映射較近被認為是一種可靠的體內外分子成像方法。研究人員的研究表明，經(jīng)靜脈注射的金硅SERS納米顆粒可以準確地標定GBM的范圍，而且與靜態(tài)拉曼顯微鏡相比，使用手持設備可以更完整地切除GBM。雖然有爭議，但有證據(jù)表明GBM切除的范圍與患者的總體生存相關。因此，研究人員所描述的技術具有相當大的吸引力。他們的實驗數(shù)據(jù)表明，在拉曼技術圖像引導下切除GBM比使用手術顯微鏡和使用5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)衍生的腫瘤熒光更好。手持式拉曼掃描儀相對于靜態(tài)拉曼顯微鏡的優(yōu)越性可能與手持式裝置的可操作性以及克服懸垂腦組織阻礙靜態(tài)拉曼顯微鏡觀察的能力有關。根據(jù)作者的經(jīng)驗，手持式拉曼掃描儀可以提高數(shù)據(jù)采集的速度，提供實時的手術指導，可以從任何角度對手術床進行詢問。與使用5-ALA等基于熒光的圖像引導切除相比，獨特的金硅SERS納米拉曼指紋可以產生更長的光信號，因為有機染料分子可以光漂白。事實上，一些手持拉曼掃描儀已經(jīng)在臨床實踐中使用，這也有利于快速將這項技術轉移到神經(jīng)外科手術室。

膠質母細胞瘤

　　磁共振引導聚焦超聲損害大鼠血腦屏障模型。基線的大腦成像后,動物收到14毫克/公斤50 nm PEGgold納米粒子通過尾靜脈后立即0.02毫升/公斤lipid-encased全氟化碳微氣泡直徑(1-5μm)在生理鹽水稀釋10:1。當微泡進入大腦微血管系統(tǒng)時，F(xiàn)US的產生導致其擴張和崩潰，從而短暫地、局部地打開血腦屏障。打開血腦屏障后，金納米顆粒偶聯(lián)物可以滲透到腦和腦腫瘤(星形細胞瘤)，具體發(fā)生在FUS束斷裂的部位。這是可以做到的，沒有副作用，如腦出血或腦損傷。

　　手持式拉曼掃描儀的未來發(fā)展可能包括在設備中增加一個組件，不僅可以檢測出SERS納米顆粒陽性的GBM細胞，而且還可以同時使用超聲吸引器或激光來移除這些腫瘤細胞?？梢韵胂螅?chuàng)策略，如機器人，可以建立在拉曼掃描儀設備自動化的過程中，腫瘤邊緣是檢查周和系統(tǒng)，以避免人為錯誤。

　　較后，James T.Rutka教授需要繼續(xù)探索優(yōu)化SERS納米顆粒的大小、組成和表面涂層，同時減少對網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的吸收，以使這些技術發(fā)揮規(guī)模較大的作用并進行臨床試驗。

　　James T.Rutka教授還是INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下組織國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員，與INC一起致力于中外神經(jīng)外科技術的交流、提高、促進。并且在INC通過國際遠程咨詢，便可進行書面郵件或視頻與JamesT.Rutka教授面對面交流，得到教授的遠程咨詢。