“我們擁有國際上較大的脊索瘤患者群體，在脊索瘤的發(fā)病機(jī)制研究和理解方面取得了顯著進(jìn)展。在過去10至15年間，我們的一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)是，脊索瘤并非單一類型，它在不同患者中的表現(xiàn)各異。目前，在法國我們已經(jīng)開發(fā)出多種生物標(biāo)記物，用于識(shí)別未來可能面臨的脊索瘤類型，并已開始實(shí)際應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)對治療方案針對特定患者的優(yōu)化。我們需要尋找針對復(fù)發(fā)性脊索瘤的治療方法，由于脊索瘤對化療反應(yīng)不佳，則必須探索新的治療靶點(diǎn)和手段，以期通過手術(shù)和放療實(shí)現(xiàn)治愈。盡管目前我們的選擇有限，但眾多研究正在積極開展中。我們正致力于這一領(lǐng)域的研究，力求為患者尋找更多新的治療方法。”

　　——Sebastien Froelich教授

　　脊索瘤是一種罕見的低度腫瘤(低度腫瘤是指腫瘤細(xì)胞分化程度較高,異型性較小,惡性程度相對較低的一種腫瘤。)源自脊索胚胎殘留物，這解釋了它們?yōu)楹纬Ｒ姲l(fā)現(xiàn)于中線位置。脊索瘤通常是偶發(fā)的;然而，已經(jīng)出現(xiàn)了罕見的家族性脊索瘤病例。事實(shí)上，編碼brachyury(一種用作脊索瘤診斷標(biāo)記的轉(zhuǎn)錄因子)的TBXT基因重復(fù)已被描述為家族性脊索瘤的易感性機(jī)制。此外，TBXT中常見的等位基因變異 (rs2305089) 與家族性和散發(fā)性脊索瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。

　　盡管手術(shù)和放射治療 (RT) 技術(shù)取得了進(jìn)步，但這些腫瘤的長期預(yù)后仍然很差，5 年和 10 年無進(jìn)展生存率 (PFS) 估計(jì)分別為 65% 和 32%。然而，脊索瘤患者的臨床結(jié)果各不相同，疾病進(jìn)展可能由術(shù)前放射學(xué)特征、臨床特征、手術(shù)結(jié)果和少數(shù)生物標(biāo)志物決定。

　　如今，還沒有經(jīng)過驗(yàn)證的分子預(yù)后或治療脊索瘤的生物標(biāo)志物。考慮到手術(shù)和輔助放療的潛在并發(fā)癥率，預(yù)測和指導(dǎo)臨床決策的能力是脊索瘤的重要因素?？紤]到二代基因測序 (NGS)，目前對脊索瘤分子生物標(biāo)志物與脊索瘤預(yù)后不良的關(guān)聯(lián)因素的研究非常有限，例如純合 CDKN2A 缺失、染色體 22q 缺失、PBRM1突變和 SMARCB1 丟失。

　　脊索瘤復(fù)發(fā)率高，并且迄今為止任何批準(zhǔn)的藥物治療都沒有很好的益處。對于手術(shù)和放療無法控制的復(fù)發(fā)性脊索瘤，迫切需要系統(tǒng)治療。脊索瘤基因分子改變的研究對于預(yù)測、指導(dǎo)臨床決策和識(shí)別治療診斷生物標(biāo)志物至關(guān)重要。

　　因此，基因測序的廣泛應(yīng)用促進(jìn)了治療診斷生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)識(shí)別和新療法的開發(fā)。然而，很少有大型研究描述了脊索瘤的全基因組學(xué)描述，而目前不少相關(guān)研究要么受到使用全外顯子組測序(WES)分析的腫瘤數(shù)量較少或脊索瘤本身異質(zhì)性較高的限制。

　　一、國際顱底大咖福教授關(guān)于脊索瘤的新發(fā)現(xiàn)

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下世界神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)成員、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)顱底手術(shù)委員會(huì)前主席Sebastien Froelich教授(塞巴斯蒂安·福洛里希，“福教授”)發(fā)表了關(guān)于脊索瘤的研究結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，福教授等通過使用 WES、靶向 NGS 和 RNA 測序 (RNAseq)分析，提供了 64 個(gè)同類系列顱底和脊髓脊索瘤樣本的詳細(xì)基因組圖譜，揭示了脊索瘤發(fā)展?jié)撛诘尿?qū)動(dòng)事件、治療診斷標(biāo)記和結(jié)果相關(guān)的基因組特征。

　　方法：福教授對 2006 年 12 月至 2020 年 9 月期間收集的 64 例顱底和脊髓脊索瘤樣本進(jìn)行了全外顯子組測序 (WES)、靶向二代測序和 RNA 測序，對臨床、組織學(xué)和放射學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。

　　患者特征：福教授團(tuán)隊(duì)，收集分析了62 名原發(fā)性脊索瘤患者的臨床、放射學(xué)和組織學(xué)特征。所有納入的患者均為白人。平均隨訪時(shí)間為 32.7 個(gè)月(范圍 3.0-134.7 個(gè)月，中位 26.9 個(gè)月)。19 名患者 (30.6%) 之前曾接受過治療，并因復(fù)發(fā)、未全切后或因腫瘤殘留較大而不建議進(jìn)行放療而被轉(zhuǎn)診?？傮w而言，21 名患者(33.9%)觀察到腫瘤復(fù)發(fā)。無進(jìn)展生存期(PFS) 范圍為 2.3 至 99.3 個(gè)月(平均 23.1 ± 16.8 個(gè)月，中位 19.4 個(gè)月)。12 名患者(19.4%)死亡?？偵嫫?OS) 范圍為 3.0 至 134.7 個(gè)月(平均 30.2 ± 23.5 個(gè)月，中位 26.1 個(gè)月)。

　　研究結(jié)果

　　福教授確定了以下基因的純合缺失CDKN2A/2B 的純合缺失、PIK3CA 突變以及影響SWI/SNF復(fù)合物改變(PBRM1 和 ARID1A)基因改變確定為潛在的治療診斷生物標(biāo)志物。使用匹配的種系WES，他們觀察到與普通人群中的分布相比，TBXT中常見遺傳變異(rs2305089;p.(Gly177Asp))的出現(xiàn)頻率更高(97.8%，p < 0.001)。PIK3CA 突變被確定為短期無進(jìn)展生存期的獨(dú)立生物標(biāo)志物(HR 10.68.p = 0.0008)。CDKN2A/2B 缺失在脊柱腫瘤和復(fù)發(fā)性腫瘤中更常見。

　　1、與其他已發(fā)表研究的結(jié)果一致，PBRM1 突變和 CDKN2A/2B 純合缺失是我們研究隊(duì)列中觀察到的常見驅(qū)動(dòng)事件。

　　2、PBRM1突變被描述為中國顱底脊索瘤人群的一個(gè)顯著不良預(yù)后因素。在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn) PBRM1 與不良無進(jìn)展生存期PFS 或 OS 之間存在相關(guān)性。

　　3、SMARCB1 或 PBRM1 等亞基的丟失會(huì)破壞 SWI/SNF 復(fù)合物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致 EZH2 過度表達(dá)，EZH2 是 PRC2 復(fù)合物的酶催化亞基，可通過組蛋白3 (H3K27me3) 賴氨酸的甲基化修飾。因此，通過他澤司他靶向脊索瘤表觀遺傳改變，尤其是 EZH2.似乎是一種有前途的治療策略。此外，由于免疫刺激基因的富集，PBRM1 失活似乎增強(qiáng)了對免疫治療的反應(yīng)，這表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 的潛在影響。

　　4、在60 例不同脊索瘤患者中，觀察到影響 SWI/SNF 復(fù)合物和 CDKN2A/2B 缺失的突變的相互排斥性 (p = 0.001)，導(dǎo)致將這兩種改變視為脊索瘤的主要致癌機(jī)制。CDKN2A/2B 缺失會(huì)導(dǎo)致 CDK4/6 過度激活。palbociclib(一種特定的 CDK4/6 抑制劑)在脊索瘤細(xì)胞系和異種移植物中顯示出有希望的抗腫瘤作用，強(qiáng)化了這種改變作為潛在的治療診斷生物標(biāo)志物。

　　5、該研究還觀察到影響 PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路基因的驅(qū)動(dòng)事件頻率相對較高，這在脊索瘤中已有報(bào)道，因此為繼續(xù)探索靶向 PI3K 信號(hào)傳導(dǎo)在脊索瘤治療中的效用提供了理論依據(jù)。PI3K/AKT/mTOR通路是參與細(xì)胞生長、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞侵襲和藥物反應(yīng)的重要細(xì)胞通路，已被認(rèn)為是脊索瘤的潛在治療靶點(diǎn)。一些mTOR 抑制劑已在臨床前模型或晚期脊索瘤患者中進(jìn)行了試驗(yàn)研究，但腫瘤緩解反應(yīng)較差。最近，雙重 mTORC1/2 抑制劑 AZD8055 在臨床前脊索瘤細(xì)胞系模型上顯示出良好的體內(nèi)抗腫瘤活性。此外，通過 AZD8055 抑制 mTOR 增加了 EGFR 抑制的功效，表明聯(lián)合治療策略在 PI3K 突變脊索瘤中具有良好的效果。

　　總而言之，數(shù)據(jù)表明，三分之一的脊索瘤的臨床可成藥物基因都觀察到基因組學(xué)方面的改變。(our analysis revealed that one-third of chordomas (20/60) have genomic alterations in clinically druggable genes.)

　　6、即使在很大一部分人群中觀察到 rs2305089 單核苷酸多態(tài)性 (SNP)，大多數(shù)人也不會(huì)發(fā)展為脊索瘤，這表明該 SNP 具有腫瘤細(xì)胞優(yōu)勢，并且需要其他分子機(jī)制來驅(qū)動(dòng)脊索瘤發(fā)生 。對脊索瘤細(xì)胞模型研究的觀察也強(qiáng)化了 TBXT 在脊索瘤發(fā)生中的原始作用，在脊索瘤細(xì)胞模型中，TBXT 抑制可抑制腫瘤生長。盡管最初的結(jié)果令人沮喪，但脊索瘤中brachyury的過度表達(dá)已成為活性疫苗的一個(gè)有吸引力的目標(biāo)。然而，與疫苗無關(guān)，brachyury 特異性 T 細(xì)胞的存在表明存在抗癌免疫力，這對于評(píng)估 brachyury 靶向疫苗與 ICI藥物 之間的關(guān)聯(lián)是令人鼓舞的。

　　7、考慮到脊索瘤在生長概況和侵襲性方面的異質(zhì)性，其對腫瘤的綜合治療管理具有挑戰(zhàn)性。鑒于其復(fù)發(fā)率較高，在初次切除后關(guān)于術(shù)后放療的決定，應(yīng)考慮進(jìn)一步進(jìn)行治療的必要性。事實(shí)上，在反復(fù)復(fù)發(fā)的情況下，反復(fù)的手術(shù)或放療，并不總是能實(shí)現(xiàn)的，或者非常具有挑戰(zhàn)性。此外，考慮到潛在的手術(shù)和放療并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生難以平衡治療導(dǎo)致的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量的獲益。盡管已經(jīng)描述了許多臨床、放射學(xué)或免疫組織學(xué)的相關(guān)預(yù)后因素，但對于治療方面的分層尚難以予以明確的臨床指導(dǎo)意見。因此，生物分子預(yù)后標(biāo)志物對于判斷不同類型的脊索瘤的治療積極性至關(guān)重要。在我們的單因素分析中，除了ki-67生長指數(shù)、脊柱位置和既往治療等經(jīng)典預(yù)后因素外，11 PIK3CA 突變和 CDKN2A/2B 缺失與較差的無進(jìn)展生存期PFS 相關(guān)(分別為 p = 0.003 和 p = 0.01)。在我們的多因素分析中，PIK3CA 突變是脊索瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立不良預(yù)后因素 (p = 0.0008)、也與高轉(zhuǎn)移率顯著相關(guān) (p = 0.02)。

　　二、詳細(xì)研究數(shù)據(jù)分析

　　反復(fù)突變的基因

　　通過使用 WES 或靶向 NGS 分析 60 名不同的脊索瘤患者，獲得了脊索瘤的全基因組學(xué)情況，并將致病性變異(PV)作為驅(qū)動(dòng)事件進(jìn)行管理。

　　圖示：通過 WES 或NGS 分析 60 個(gè)脊索瘤樣本的分子結(jié)果 (A)，代表脊索瘤的基因驅(qū)動(dòng)事件。在每個(gè)腫瘤中，驅(qū)動(dòng)事件由基因(行)和突變類型指示(參見關(guān)鍵字)。使用 WES 分析的 46 個(gè)脊索瘤的等位基因特異性拷貝數(shù)的編譯基因組圖譜 (B)。該圖表示在整個(gè)基因組中觀察到的拷貝數(shù)增加或減少的比例(紅色表示增加，藍(lán)色表示雜合性損失)。CNV < -50% 表示丟失 2 個(gè)等位基因拷貝(純合缺失)。

　　原發(fā)性和復(fù)發(fā)性脊索瘤比較

　　對腫瘤(同一患者的原發(fā)腫瘤和局部復(fù)發(fā)腫瘤)進(jìn)行 WES。有趣的是，與原發(fā)腫瘤相反，這兩個(gè)復(fù)發(fā)腫瘤具有 CDKN2A 和 CDKN2B 的純合缺失(圖 2)。這一結(jié)果表明 CDKN2A/2B 缺失可能是腫瘤侵襲性的標(biāo)志物，因?yàn)?CDKN2A/2B 缺失是 CDK4/CDK6 抑制劑反應(yīng)的已知生物標(biāo)志物。

　　圖示：骶骨原發(fā)性(A) 與其局部復(fù)發(fā) (B) 脊索瘤CNV 特征之間的比較。我們在復(fù)發(fā)脊索瘤中觀察到 CDKN2A/2B 的純合缺失(紅色箭頭)。黃色星星表示脊索瘤。

　　與患者特征和預(yù)后相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因事件

　　在使用 WES 或靶向 NGS 分析的 60 名患者中，我們分析了 4 種常見的基因組改變與臨床特征之間的相關(guān)性。脊柱位置比顱底位置更常與 CDKN2A/2B 丟失相關(guān) (p = 0.008)。女性患者比男性患者更頻繁地發(fā)生 TBXT 事件(增益或 SNV)(p = 0.003)。CDKN2A/2B 損失與Ki-67生長指數(shù)≥ 6% 之間存在相關(guān)性 (p = 0.01)。

　　脊柱位置 (p = 0.016)、既往治療史 (p = 0.0006) 和Ki-67生長指數(shù)≥ 6% (p = 0.009) 與不良無進(jìn)展生存期PFS 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性。僅接受過既往治療的患者的 OS 顯著低于未接受治療的患者 (p = 0.002)。CDKN2A/2B 缺失和 PIK3CA 突變狀態(tài)與較短的PFS顯著相關(guān)。

　　脊索瘤患者無進(jìn)展生存期PFS 和 OS 的單因素分析

　　圖示：60 個(gè)相應(yīng)脊索瘤樣本中 CDKN2A/2B 缺失 (A) 和 PIK3CA 突變狀態(tài) (B) 對無進(jìn)展生存期PFS 的預(yù)后價(jià)值(單變量分析)。WT = 野生型。

　　成對原發(fā)性和復(fù)發(fā)性比較

　　對 2 對腫瘤(同一患者的原發(fā)腫瘤和局部復(fù)發(fā)腫瘤)進(jìn)行 WES，測序深度相同。有趣的是，與原發(fā)腫瘤相反，這兩個(gè)復(fù)發(fā)腫瘤具有 CDKN2A 和 CDKN2B 的純合缺失。這一結(jié)果表明 CDKN2A/2B 缺失可能是腫瘤侵襲性的標(biāo)志物，因?yàn)?CDKN2A/2B 缺失是 CDK4/CDK6 抑制劑反應(yīng)的已知生物標(biāo)志物。

　　圖示：骶骨原發(fā)性脊索瘤 (A) 與其局部復(fù)發(fā) (B) 的 CNV 特征之間的比較。我們在復(fù)發(fā)腫瘤中觀察到 CDKN2A/2B 的純合缺失(紅色箭頭)。黃色星星表示腫瘤。

　　與患者特征和預(yù)后相關(guān)的軀體驅(qū)動(dòng)景觀

　　在使用 WES 或靶向 NGS 分析的 60 名患者中，我們分析了 4 種最常見的基因組改變與臨床特征之間的相關(guān)性。脊柱位置比顱底位置更常與 CDKN2A/2B 丟失相關(guān) (p = 0.008)。女性患者比男性患者更頻繁地發(fā)生 TBXT 事件(增益或 SNV)(p = 0.003)。CDKN2A/2B 損失與Ki-67標(biāo)記指數(shù)≥ 6% 之間存在相關(guān)性 (p = 0.01)。

　　脊柱位置 (p = 0.016)、既往治療史 (p = 0.0006) 和Ki-67標(biāo)記指數(shù)≥ 6% (p = 0.009) 與不良 PFS 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性。僅接受過既往治療的患者的 OS 顯著低于未接受治療的患者 (p = 0.002)。CDKN2A/2B 缺失和 PIK3CA 突變狀態(tài)與較短的PFS顯著相關(guān)。

　　脊索瘤患者 PFS 和 OS 的單因素分析

　　圖示：60 個(gè)相應(yīng)脊索瘤樣本中 CDKN2A/2B 缺失 (A) 和 PIK3CA 突變狀態(tài) (B) 對 PFS 的預(yù)后價(jià)值(單變量分析)。WT = 野生型。

　　在我們的多變量分析中，只有PIK3CA突變狀態(tài)和既往治療是PFS的獨(dú)立預(yù)測因素?zé)o進(jìn)展生存期生存分析。

　　RNA分析

　　根據(jù)基因表達(dá)圖譜觀察到 2 個(gè)聚類(A、B)。與 B 組 (n = 17) 相比，A 組 (n = 20) 的脊髓脊索瘤比例較高，而 B 組的顱底脊索瘤比例較高 (p = 0.003)。兩組之間的無進(jìn)展生存期PFS 沒有差異 (p = 0.44)。在差異分析中，我們測試了 Reactome 數(shù)據(jù)庫 (https://reactome.org) 產(chǎn)生的一組基因的富集。正如預(yù)期的那樣，我們發(fā)現(xiàn)該組細(xì)胞周期基因富集，Ki-67生長指數(shù)≥ 6% (p = 6.84e-09)。關(guān)于脊索瘤的位置、隨訪期間的復(fù)發(fā)以及之前的治療，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的富集。

　　熱圖表示 2000 個(gè)基因的聚類，每個(gè)基因具有較高方差。每列代表一個(gè)腫瘤，而每行代表一個(gè)基因。 根據(jù)基因表達(dá)譜觀察到兩個(gè)大簇(A、B)。

　　三、結(jié)論

　　在當(dāng)前的研究中，福教授團(tuán)隊(duì)確定了脊索瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)基因事件，如PBRM1突變、PIK3CA突變、TBXT改變或CDKN2A/2B的純合缺失，這些事件可能被認(rèn)為是潛在的治療通路或靶點(diǎn)，并且可以確定具有最大潛力的新治療方法。在對脊索瘤預(yù)后方面，PIK3CA和CDKN2A/2B突變可被認(rèn)為是預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。

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• 更新時(shí)間：2025-01-08 19:00:39

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