膠質(zhì)瘤抽搐是什么原因？

發(fā)布時間：2020-07-24 11:10:27 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

盡管在外科和放射技術(shù)以及新一代化療藥物方面取得了一些進展，但多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是較具侵襲性且未分化的腦瘤種，其中位生存期僅為12至18個月。因此，有必要改進目前的治療方法，并限制與格林-巴利綜合征相關(guān)的

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　　盡管在外科和放射技術(shù)以及新一代化療藥物方面取得了一些進展，但多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是較具侵襲性且未分化的腦瘤種，其中位生存期僅為12至18個月。因此，有必要改進目前的治療方法，并限制與格林-巴利綜合征相關(guān)的神經(jīng)癥狀，如癲癇發(fā)作抽搐，這將降低生活質(zhì)量。這一過程的一步是進一步了解格林-巴利綜合征的細胞和分子機制以及潛在的格林-巴利綜合征相關(guān)癲癇發(fā)作，以便設(shè)計更精確的靶向治療策略。膠質(zhì)瘤抽搐是什么原因？

膠質(zhì)瘤彌漫性

　　圖示：膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇控制情況案例圖示

　　癲癇在彌漫性膠質(zhì)瘤中很常見，發(fā)生在50-90%的低度惡性星形細胞瘤患者和20-50%的膠質(zhì)母細胞瘤患者中。癲癇發(fā)作可能是45%的格林-巴利綜合征患者的初始癥狀，通常是這種致命疾病的一癥狀。部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)是常見的表現(xiàn)，可能與水腫和/或神經(jīng)炎癥有關(guān)。雖然癲癇在低級別膠質(zhì)瘤中更常見，但在高級別膠質(zhì)瘤中癲癇發(fā)作更難控制。

　　與癲癇相關(guān)的格林-巴利綜合征是一種復雜的神經(jīng)障礙。雖然單一癲癇發(fā)作可能是格林巴利綜合征的一表現(xiàn)，但與格林巴利綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作在頻率和嚴重程度上都變得反復發(fā)作。這種繼發(fā)性癲癇發(fā)作的過程涉及到神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的幾個分子和細胞重排。與原發(fā)性癲癇發(fā)作一樣，沒有藥物可以終止繼發(fā)性癲癇發(fā)作過程。雖然一些抗癲癇藥物可以降低癲癇發(fā)作的頻率，提高格林-巴利綜合征患者的生存率，但單次癲癇發(fā)作可能會加腦發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，并導致其臨床并發(fā)癥。此外，在隨訪期間，抗癲癇藥物毒性對至少25%患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率有影響，因此惡化了患者的生活質(zhì)量，并干擾了缺乏放射學證據(jù)的臨床反應(yīng)標準評估。因此，我們研究的較終目標是確定腫瘤誘導癲癇發(fā)作的分子基礎(chǔ)，并開發(fā)新的臨床模式，其與抗癌治療平行，將針對癲癇發(fā)作。在這里，我們提出了一個新的腫瘤誘導癲癇的假設(shè)機制，它可以作為開發(fā)早期治療干預(yù)的模板。

　　Src家族激酶(SFKs)是非受體酪氨酸激酶，介導細胞增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移的信號通路。在SFKs中，F(xiàn)yn和Lyn在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達高。我們使用Rembrandt數(shù)據(jù)庫進行的分析顯示，與非腫瘤性腦組織相比，膠質(zhì)母細胞瘤中Lyn上調(diào)2倍，F(xiàn)yn上調(diào)1.5倍(P<0.001)。Src表達無明顯變化。Kaplan Meier對Lyn和Fyn上調(diào)患者的圖分析顯示，與其他膠質(zhì)瘤相比，患者的生存率明顯更差。其他研究也支持Lyn和Fyn激酶在GBM發(fā)病機制中的作用。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Lyn和Fyn激酶的高表達，可能與GBM相關(guān)的癲癇發(fā)生有關(guān)。Fyn介導的信號對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和大腦功能的正常發(fā)育至關(guān)重要。早期的研究只在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞中表達Fyn，但現(xiàn)在有證據(jù)表明Fyn在參與反應(yīng)性膠質(zhì)細胞增生的星形膠質(zhì)細胞中高表達。Fyn在突觸可塑性中發(fā)揮重要作用，提示Fyn可能參與了癲癇的發(fā)生，并可能損害神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞通訊的調(diào)節(jié)。表達組成性活性Fyn的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出增強的興奮性功能，較高的自發(fā)性癲癇發(fā)生率和較高的死亡率。另一方面，過表達Fyn的小鼠無明顯的癲癇活性。研究還表明Fyn磷酸化NMDA受體亞基NR2A和NR2B，優(yōu)先磷酸化NR2B。另一項研究使用點燃法和匹羅卡品法建立的大鼠邊緣癲癇模型發(fā)現(xiàn)，激活含有NR2A但不含nr2b的NMDARs對癲癇的發(fā)生是必需的，但兩種類型的NMDARs都涉及癲癇誘發(fā)的神經(jīng)細胞死亡。除了Fyn,Src磷酸化NR2A亞基來增強NMDA受體活性。因此，提示NMDA受體NR2A的激活與癲癇發(fā)作的發(fā)生有很強的正相關(guān)關(guān)系。

　　粘連灶激酶(FAK)是一種非受體酪氨酸激酶，在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中上調(diào)。活化的FAK與Src家族激酶和其他信號分子結(jié)合，激活促進遷移和增殖的信號通路，促進細胞存活、增殖和遷移等。FAK促進腦內(nèi)移植瘤細胞增殖。在另一項研究中，與對照組小鼠相比，膠質(zhì)母細胞瘤細胞中FAK表達的特異性下調(diào)提高了存活率。在GBM細胞中，另一種局灶性粘附激酶Pyk2的表達被控制，也出現(xiàn)了類似的結(jié)果。由于GBM疾病的進展涉及腫瘤細胞和瘤周微環(huán)境之間復雜的相互作用，黏附激酶激活的多種信號通路可能有助于腫瘤相關(guān)的癲癇發(fā)生。

　　GBM細胞谷氨酰胺合成酶(GS)缺乏可能與癲癇病發(fā)生有關(guān)。與非致癇性GBM相比，腦瘤標本中GS水平較低，表明GS的下調(diào)可能在GBM中起著重要的促癇作用。GS的降低導致腫瘤細胞在瘤周液中積累谷氨酸。神經(jīng)膠質(zhì)瘤釋放的谷氨酸(Glu)大到足以表明神經(jīng)氨酸受體的過度激活，激活神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)導致臨床發(fā)作。谷氨酸通過Ca2+通透性AMPA谷氨酸受體通過自分泌或旁分泌環(huán)在GBM腫瘤的增殖和侵襲中發(fā)揮重要作用。AMPA受體在膠質(zhì)母細胞瘤中高表達，在膠質(zhì)瘤生物學中發(fā)揮重要作用，增強膠質(zhì)瘤的惡性表型。膠質(zhì)瘤細胞上的AMPA受體可能調(diào)節(jié)細胞的運動和腫瘤的侵襲性。通過與Lyn激酶的關(guān)聯(lián)，AMPA受體也可以作為細胞表面信號轉(zhuǎn)導器。通過AMPA受體激活Lyn不依賴于Ca2+，導致MAPK信號通路的激活和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達，這可能導致癲癇發(fā)作。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)在易癲癇的EL小鼠的肥大細胞中Lyn激酶的活性比抗癲癇的ASK小鼠高將近20倍，這表明了Lyn激酶在致癇過程中的作用。此外，有證據(jù)表明谷氨酸可以通過EGFR-phospho-akt通路增加GBM細胞EGFR的表達并觸發(fā)細胞增殖。

　　Eph受體酪氨酸激酶代表規(guī)模較大的受體酪氨酸激酶家族。與正常腦組織[31]相比，高級別膠質(zhì)瘤中EphA4表達增加。此外，EphA4在細胞中與FGFR1形成復合物，并通過加速FGFR信號通路增強細胞增殖和遷移。Ephrin配體被認為可調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)相互作用。EphA4的配體Ephrin A3在星形膠質(zhì)細胞中過表達會增加興奮性毒性和癲癇的易感性，并降低谷氨酸轉(zhuǎn)運體。EphA4或ephrin-A3的缺乏增加了谷氨酸轉(zhuǎn)運體的豐富度，從而導致谷氨酸的更合適清除。另一方面，膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運體的減少增加突觸谷氨酸濃度，引起興奮性毒性，可能導致癲癇和神經(jīng)退行性變。這些結(jié)果表明，epha4介導的信號通路參與了GBM的侵襲性，也為星形膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)突觸功能和可塑性提供了重要機制。

　　難治性腦膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇的手術(shù)治療：應(yīng)用抗癲癇藥物過程中出現(xiàn)癲癇復發(fā)或加重常提示腫瘤進展（2級證據(jù)），腦膠質(zhì)瘤術(shù)后無癲癇發(fā)作較長時間后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可能提示腫瘤復發(fā)（2級證據(jù)）。腦膠質(zhì)瘤復發(fā)伴頻繁的藥物難治性癲癇發(fā)作時，綜合患者情況，可以手術(shù)治療。沒有復發(fā)的術(shù)后腦膠質(zhì)瘤伴頻繁癲癇發(fā)作，可按照難治性癲癇進行多方位評價，對于藥物難治性腦膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇且明顯影響生活質(zhì)量，可考慮手術(shù)（3級證據(jù)）。