研究揭示了治療帶有基因突變的兒童高級別膠質(zhì)瘤的新方法
發(fā)布時(shí)間：2023-02-05 15:07:05 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：
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我們的發(fā)現(xiàn)具有直接的轉(zhuǎn)化潛力，這令人興奮，高級研究作者M(jìn)aria Castro博士說，他是R.C.Schneider神經(jīng)外科學(xué)院教授和密歇根醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授。 該小組開發(fā)了一種兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤的小鼠模型，該模型具有一種叫做H
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“我們的發(fā)現(xiàn)具有直接的轉(zhuǎn)化潛力，這令人興奮，”高級研究作者M(jìn)aria Castro博士說，他是R.C.Schneider神經(jīng)外科學(xué)院教授和密歇根醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授。
該小組開發(fā)了一種兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤的小鼠模型，該模型具有一種叫做H3.3-G34的組蛋白突變。大約一半患腦癌的兒童會(huì)出現(xiàn)這種突變。小鼠模型使研究人員能夠在功能性免疫系統(tǒng)存在的情況下研究腫瘤的生物學(xué)，揭示了長期生存的前景。
帶有H3.3突變的腫瘤在修復(fù)DNA的方式上有缺陷。這意味著腫瘤對放射療法更敏感，這種療法通過損害DNA而起作用。結(jié)合手術(shù)，放射治療已經(jīng)成為兒童高級別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。
該發(fā)現(xiàn)還表明，通過將輻射與一種小分子控制劑配對，可以進(jìn)一步削弱DNA損傷反應(yīng)，從而協(xié)同效應(yīng)。他們使用pamiparib在人類細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠中測試了這一點(diǎn)，pamiparib是一種PARP控制劑，已被證明可以穿過血腦屏障。
“如果我們將控制DNA修復(fù)的小分子與放射治療結(jié)合起來，放射治療會(huì)變得更加合適。我們看到這種方法不僅提高了小鼠的中位存活率，而且給了我們長期存活者，”卡斯特羅-洛溫斯坦實(shí)驗(yàn)室的博士后圣地亞哥·哈斯博士說。哈斯是這篇論文的一作者，發(fā)表在臨床調(diào)查雜志。
更重要的是，當(dāng)研究人員向接受聯(lián)合治療并長期存活的小鼠注射另一種腫瘤時(shí)，80%的小鼠能夠消除新的腫瘤，而無需任何額外的治療。這表明了免疫記憶，這對于預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)至關(guān)重要。
這很關(guān)鍵。這種不同的腫瘤通?？梢酝ㄟ^手術(shù)切除。但是大約一年后，腫瘤又復(fù)發(fā)了——這就是患者的死因。通過將輻射與控制DNA修復(fù)的小分子相結(jié)合，我們不僅消除了原發(fā)性腫瘤塊，而且還獲得了免疫記憶來保護(hù)這些動(dòng)物免于腫瘤復(fù)發(fā)。這是一個(gè)重要的考慮因素。"
Maria Castro博士，R.C.Schneider神經(jīng)外科學(xué)院教授，密歇根醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授
之前的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)測試了一種不同的PARP控制劑在兒童高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的作用，但由于反應(yīng)不佳而停止。研究人員觀察了所用的控制劑veliparib，發(fā)現(xiàn)它在穿過血腦屏障方面不如pamiparib合適。此外，它在殺死腫瘤細(xì)胞方面并不合適。當(dāng)在動(dòng)物模型中測試時(shí)，它沒有提供與輻射結(jié)合的生存益處。該試驗(yàn)也沒有根據(jù)基因突變選擇患者。
“這是精確醫(yī)療如何發(fā)揮作用的一個(gè)很好的例子。當(dāng)我們可以對腫瘤進(jìn)行分子分析時(shí)，它可以告訴我們針對腫瘤細(xì)胞的突變應(yīng)該采取什么樣的治療方法。一種尺寸并不適合全部人，”Pedro Lowenstein，醫(yī)學(xué)博士，Richard C.Schneider神經(jīng)外科學(xué)院教授和密歇根醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授說。
更進(jìn)一步，研究人員還在細(xì)胞質(zhì)中觀察到細(xì)胞核外的DNA片段，這是一種不尋常的現(xiàn)象，表明病毒感染或細(xì)胞損傷。通過這一研究，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)中的DNA刺激了一種叫做STING的途徑，這種途徑對免疫系統(tǒng)來說是一種警鐘，發(fā)出一些不對勁的信號。
卡斯特羅說:“這些腫瘤細(xì)胞中的刺痛通路被激活，這表明我們可以從另一個(gè)新的治療角度來治療這些腫瘤，即阻斷刺痛通路。”
在60%接受治療的小鼠中，將針刺激動(dòng)劑與輻射結(jié)合導(dǎo)致長期存活和免疫記憶。
在兒科癌癥患者中常規(guī)篩查H3.3突變。此外，全部測試的療法都已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)。研究人員目前正在努力將他們的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)是用輻射測試帕米帕里，另一項(xiàng)是用輻射測試一種刺痛激動(dòng)劑。
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