由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤委員會(huì)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場(chǎng)治療專家共識(shí)撰寫組在《中華神經(jīng)外科雜志》2021年11月37卷11期專家共識(shí)上發(fā)表的《膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場(chǎng)治療專家共識(shí)》，通信作者：楊學(xué)軍教授，指導(dǎo)專家：毛穎教授、江濤教授，詳細(xì)內(nèi)容如下。

　　一、膠質(zhì)母細(xì)胞概述

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma,GBM)是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)較常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫指-,其預(yù)后不良,一直以來(lái)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。GBM確診需要通過(guò)腫瘤切除或活組織檢查術(shù)(簡(jiǎn)稱活檢)獲取標(biāo)本后進(jìn)行組織學(xué)和分子病理學(xué)檢查,以確定病理學(xué)分級(jí)和分子亞型。2016版《國(guó)際衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》將CBM分為異檸橡酸脫氫酶野生型和突變型,無(wú)分子信息的病例暫定為非特指型。

　　根據(jù)美國(guó)腦腫瘤注冊(cè)中心的報(bào)告,GBM的發(fā)生率在中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中較高(3.2010萬(wàn)),且與其他原發(fā)性腦腫瘤相比,1年生存率(35.7%)和5年生存率(5.1%)均較低。即使進(jìn)行較大范圍地順利切除腫瘤,并結(jié)合放療和化療,臨床試驗(yàn)EORTC6981中新診斷GBM患者的中位總生存期(overall survival,0s)仍為14.6個(gè)月,而因不良反應(yīng)無(wú)法耐受或經(jīng)濟(jì)條件等原因未接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案的GBM患者的中位0s僅為10-11個(gè)月。根據(jù)《腦膠質(zhì)瘤咨詢規(guī)范(2018年版)》中的數(shù)據(jù),我國(guó)腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率為5/10萬(wàn)-8/10萬(wàn),國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入1285例腦膠質(zhì)瘤患者的單中心回顧性研究顯示,其中254例GBM患者的5年生存率僅為9%。此外,另一項(xiàng)基于中國(guó)腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析數(shù)據(jù)顯示,成人原發(fā)大腦半球膠質(zhì)瘤的病理學(xué)分級(jí)(WHO分級(jí))為Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者的中位Os分別為82.43個(gè)月和16.47個(gè)月。

　　近20年來(lái),隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)步,新技術(shù)、新藥物和新療法不斷涌現(xiàn)。其中,腫瘤電場(chǎng)治療(tumor treating fields,Ttfields)是一種新型物理治療方式,其通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂等機(jī)制發(fā)揮作用,目前已在GBM的治療中取得療效,并得到國(guó)內(nèi)外眾多專家共識(shí)、指南的。

　　為了規(guī)范Ttfields在GBM臨床治療中的應(yīng)用,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤委員會(huì)組織全國(guó)神經(jīng)外科、放療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科等專家編寫《膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場(chǎng)治療專家共識(shí)》,針對(duì)TTfields在GBM治療中的作用機(jī)制、影響因素、臨床評(píng)估、使用方案以及患者管理等方面做了詳細(xì)梳理,以期為臨床實(shí)踐提供規(guī)范指導(dǎo)。

　　二、TTfields概述

　　TTfields作為一種便攜式無(wú)創(chuàng)設(shè)備,通過(guò)貼敷于頭皮的電場(chǎng)貼片產(chǎn)生低強(qiáng)度、中等頻率的交變電場(chǎng)發(fā)揮作用,目前已用于GBM等腫瘤的臨床治療。

　　2011年,美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了Ttfields產(chǎn)品Optune用于治療成人復(fù)發(fā)GBM患者。2013年,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南納入TTfields用于治療復(fù)發(fā)GBM。2015年,Ttfields技術(shù)已被納人《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南》。2018年,美國(guó)NCCN指南將“常規(guī)放療+同步和輔助替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化療+TTfields”作為新診斷GBM治療的1級(jí)證據(jù)。2018年12月,中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)《腦膠質(zhì)瘤咨詢規(guī)范(2018年版)》,TTfields被用于新發(fā)GBM(1級(jí)證據(jù))和復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤(2級(jí)證據(jù))的治療。200年5月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Ttfields的上市申請(qǐng),批準(zhǔn)將其與TMZ聯(lián)合用于治療新診斷的GBM患者,以及作為單一療法用于復(fù)發(fā)GBM患者。2020年,《中國(guó)腦膠質(zhì)瘤臨床管理指南2020)將Ttfields作為I類用于新診斷的GBM患者(1級(jí)證據(jù))。

　　(一)TTfields的作用機(jī)制

　　TTfields的生物物理學(xué)作用機(jī)制包括抗有絲分裂、控制DNA損傷修復(fù)和增加DNA復(fù)制壓力等。

　　TTfields的抗有絲分裂作用是通過(guò)電場(chǎng)力完成，該過(guò)程包括偶較子重排和介電電泳效應(yīng)，并受庫(kù)倫、高斯、歐姆定律和連續(xù)性方程等物理學(xué)規(guī)律的支持。生物活細(xì)胞中有大量帶電的離子和較性分子,這些帶電粒子能夠產(chǎn)生自身電場(chǎng)并對(duì)外界電場(chǎng)產(chǎn)生反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中,a/β微管蛋白二聚體通過(guò)自身電場(chǎng)排列聚合形成紡錘體,Septin2、6、7異源三聚體(偶較矩為271D)在細(xì)胞動(dòng)力下于卵裂溝處排列定位來(lái)完成特定的有絲分裂過(guò)程,Ttfields產(chǎn)生的電場(chǎng)力主要作用于腫瘤細(xì)胞中這兩種具有高偶較矩的蛋白,其具體作用機(jī)制如下:首先,在有絲分裂中期,微管蛋白受Ttfields產(chǎn)生的勻強(qiáng)交變電場(chǎng)力干擾發(fā)生振蕩、旋轉(zhuǎn)并重排,其聚合受阻直接影響紡錘體組裝,引起有絲分裂阻滯、延遲及染色體不對(duì)稱分離,這導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常退出有絲分裂過(guò)程、細(xì)胞增殖率下降或生成非整倍體子細(xì)胞一別;其次,在有絲分裂后期,Septin蛋白被募集到細(xì)胞中線位置并通過(guò)自組裝形成卵裂溝收縮環(huán)。而Ttfields的勻強(qiáng)交變電場(chǎng)力通過(guò)阻礙Septin蛋白移動(dòng)和結(jié)合來(lái)控制其中線定位功能,導(dǎo)致細(xì)胞膜收縮元件無(wú)序地散布于各處,較終細(xì)胞發(fā)生劇烈的異位收縮,從而引起細(xì)胞膜出泡。較后,在有絲分裂末期,細(xì)胞的幾何形狀發(fā)生似“沙漏狀”改變,引起電場(chǎng)線在卵裂溝處高度聚集,而在細(xì)胞兩較較稀薄,該非勻強(qiáng)電場(chǎng)的形成使細(xì)胞質(zhì)發(fā)生介電泳效應(yīng),細(xì)胞內(nèi)的帶電大分子和細(xì)胞器被推向即將分裂的子細(xì)胞連接頸部,使細(xì)胞結(jié)構(gòu)性損傷并較終導(dǎo)致細(xì)胞破裂。

　　除上述作用外,TTfields作用于腫瘤細(xì)胞后,可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶鈣網(wǎng)蛋白和高遷移率族1蛋白等應(yīng)激信號(hào),促進(jìn)免疫激活和免疫原性誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。部分研究認(rèn)為,TTfields誘發(fā)凋亡之前會(huì)出現(xiàn)聚二磷酸腺苷核糖聚合酶升高、Caspase-3剪切等征象;但也有研究認(rèn)為,Teds引起的凋亡并不依賴于Caspase。其他在TTfields作用時(shí)改變且可能在細(xì)胞死亡過(guò)程中起作用的包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,ⅤEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子la(hypoxia-inducible factor1-Alpha,HF-a)、核因子-kB(nuclear factor-kappa B,NF-kB)、p38、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularregulated protein kinases,ERK)、cJun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,NK)和蛋白激酶B(proteinkinase B,AKT)等。

　　除了抗有絲分裂作用外,有研究表明Ttfields可以影響與DNA損傷修復(fù)和復(fù)制又穩(wěn)定過(guò)程有關(guān)的Fanconi貧血通路。TTfields通過(guò)下調(diào)BRCA/FANC基因的表達(dá),使新復(fù)制的DNA長(zhǎng)度隨著暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而縮短,導(dǎo)致復(fù)制又速度降低和暫停、復(fù)制錯(cuò)誤增加、R環(huán)形成和基因組不穩(wěn)定以及修復(fù)保護(hù)失效,較終增加DNA單鏈和雙鏈損傷。此外,當(dāng)細(xì)胞暴露在腫瘤電場(chǎng)中時(shí),更容易受到DNA損傷劑或干擾DNA修復(fù)的藥物影響。因此,TTfields治療和應(yīng)用順鉑或腺苷二磷酸核糖聚合酶控制劑均具有協(xié)同效應(yīng)。

　　(二)TTfields療效的影響因素

　　TTfields的療效受作用時(shí)間、頻率、場(chǎng)強(qiáng)、物理待性和解剖結(jié)構(gòu)及伴隨用藥等多種因素影響。

　　1.作用時(shí)間:TTfields的治療效果與作用時(shí)間密切相關(guān)。研究顯示,復(fù)發(fā)GBM患者每日佩戴Ttfields電場(chǎng)貼片的時(shí)間超過(guò)18h的中位OS遠(yuǎn)高于每日佩戴不足18h的患者(13.5對(duì)比4.0個(gè)月,P<0.001)。在TTfields用于新診斷GBM的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(EF-14)中顯示,隨著治療時(shí)間的增加,患者的OS有所廷長(zhǎng),每日佩戴電場(chǎng)貼片的依從性>90%的患者生存獲益較大,5年生存率高達(dá)29.3%。此外,TTfields的治療效果需要的作用時(shí)間才能顯現(xiàn)。在TTfields用于復(fù)發(fā)GBM的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(EF-11)中顯示,患者影像學(xué)應(yīng)答的中位時(shí)間為5.2個(gè)月,且持續(xù)應(yīng)答的中位時(shí)間為12.9個(gè)月。

　　意見(jiàn):(1)鼓勵(lì)和確?；颊呙咳张宕麟妶?chǎng)貼片的平均時(shí)間≥18h。(2)GBM患者應(yīng)用TTfields的較少時(shí)間應(yīng)設(shè)定為28d,在達(dá)到影像學(xué)應(yīng)答的中位時(shí)間前停用TTfields時(shí),應(yīng)結(jié)合臨床癥狀綜合考慮、謹(jǐn)慎決定。(3)患者預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月可給予Ttfields充分作用的時(shí)間。

　　2.作用頻率:不同頻率的交變電場(chǎng)生物學(xué)作用有所不同,對(duì)于GBM而言,達(dá)到腫瘤較大控制作用的TTfields較佳作用頻率為200kll。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了不同類型細(xì)胞株表現(xiàn)出特定的TTfields頻率依賴性。

　　3.作用場(chǎng)強(qiáng):TTfields對(duì)腫瘤細(xì)胞分裂的控制和通過(guò)誘導(dǎo)凋亡促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡的作用與電場(chǎng)強(qiáng)度相關(guān)。在TTfields治療過(guò)程中,為了使療效較佳,通常對(duì)電場(chǎng)強(qiáng)度進(jìn)行量化。研究表明,在區(qū)間內(nèi)隨著電場(chǎng)強(qiáng)度的增加,對(duì)腫瘤細(xì)胞的控制效應(yīng)也逐步加強(qiáng),當(dāng)電場(chǎng)強(qiáng)度>1.0V/cm時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)有絲分裂的控制作用,當(dāng)強(qiáng)度>2.25V/cm時(shí)有絲分裂受到完全控制。然而大腦中的不同組織包括頭皮、顱骨、白質(zhì)或灰質(zhì)、腦脊液腦室等,分別具有不同的導(dǎo)電性質(zhì),使得電場(chǎng)在大腦中的分布高度不均勻。國(guó)外多個(gè)學(xué)組獨(dú)自進(jìn)行了電場(chǎng)模擬研究,均證實(shí)電場(chǎng)分布很大水平上取決于不同組織之間電場(chǎng)貼片的位置和方向以及這些組織的介電特性。因此,在開(kāi)始TTfields前需通過(guò)定位來(lái)確定電場(chǎng)貼片的較佳排列方式以優(yōu)化電場(chǎng)分布,使TTfields的效果較大化。

　　4.物理特性和解剖結(jié)構(gòu):TTfields的作用效果與電場(chǎng)方向和腫瘤細(xì)胞分裂軸線的方向有關(guān),當(dāng)兩者的方向平行時(shí),TTfields的作用效果較強(qiáng))。但腫瘤細(xì)胞處于分裂周期時(shí),分裂軸方向是無(wú)規(guī)則的,因此在給予患者治療時(shí),施加不同方向的TTfields是合適提高療效的途徑。另有研究報(bào)道,GBM患者存在瘤周水腫時(shí),對(duì)電場(chǎng)分布的影響在空間上是不均勻的,此時(shí)使用Ttfields會(huì)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)的平均電場(chǎng)強(qiáng)度降低,如何更好地解決此問(wèn)題尚需進(jìn)一步探索。

　　意見(jiàn):應(yīng)用TTfields時(shí)應(yīng)注意控制瘤周水腫。

　　5.伴隨用藥:伴隨用藥會(huì)對(duì)TTfields的效果產(chǎn)生影響。研究者對(duì)EF11臨床試驗(yàn)中單用TTfields且有影像學(xué)應(yīng)答的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),給予高劑量地塞米松的治療組患者的中位生存期明顯縮短,地塞米松可能對(duì)TTfields起干擾作用。Wong等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TTfields伴隨地塞米松<4.1mg/d治療的患者中位OS更長(zhǎng),臨床應(yīng)用中需加以注意,以盡量延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

　　意見(jiàn):采用TTfields治療的GBM患者應(yīng)謹(jǐn)慎大劑量使用地塞米松。

　　三、TTfields的臨床應(yīng)用

　　(一)TTfields的適用人群評(píng)估

　　TTfields適用于經(jīng)組織病理學(xué)或影像學(xué)診斷的復(fù)發(fā)性小腦幕上GBM及新診斷的小腦幕上GBM。在新診斷的GBM患者中,經(jīng)手術(shù)和放療后可應(yīng)用TTfields+TMZ聯(lián)合治療。單獨(dú)使用Ttfields是治療復(fù)發(fā)性GBM可選方法之一。根據(jù)《腦膠質(zhì)瘤咨詢規(guī)范(2018年版)》總結(jié)GBM的治療流程可知,對(duì)于新診斷的GBM患者,無(wú)論年齡是否>70歲,也無(wú)論O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶是否存在甲基化,只要患者的Kamofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KFS)≥60分,均可采用TTfields+TMZ維持治療。而對(duì)于復(fù)發(fā)的GBM患者,無(wú)論腫瘤為彌漫性、多灶性抑或局灶性,均可嘗試Ttfields。

　　意見(jiàn):符合適應(yīng)證的新診斷GBM患者KPS≥60分是進(jìn)行TTfields治療的關(guān)鍵指標(biāo)。

　　(二)Ttfields的禁忌證評(píng)估

　　根據(jù)現(xiàn)有產(chǎn)品的說(shuō)明書,孕婦或備孕中的育齡期女性不能應(yīng)用TTfields。未處于妊娠狀態(tài)的育齡女性在使用TTfields期間需采取避孕措施。除此外,以下情況也禁用TTfields:(1)體內(nèi)存在有源植人式醫(yī)療設(shè)備。有源電子設(shè)備的示例包括但不限于:腦深部刺激器、脊髓刺激器、迷走神經(jīng)刺激器、起搏器、除顫器和可編程分流器。TTfields與植人式電子設(shè)備一起使用,可能會(huì)導(dǎo)致植入設(shè)備出現(xiàn)故障。(2)顱骨缺損(例如缺失骨并無(wú)替代物)。必要時(shí)建議患者前沿行非金屬材質(zhì)的顱骨重塑,若顱骨替代物為金屬材質(zhì),放置電場(chǎng)貼片時(shí)應(yīng)避開(kāi)重塑部位。根據(jù)目前市面上已有的電場(chǎng)貼片規(guī)格直徑<2cm的金屬固定物較易避開(kāi)。(3)腦內(nèi)存在子彈碎片或其他金屬異物。在有子彈碎片的腦部使用TTfields未經(jīng)過(guò)測(cè)試,可能會(huì)導(dǎo)致組織損傷或使TTfields設(shè)備失效。(4)患者對(duì)導(dǎo)電水凝膠過(guò)敏。在此情況下,皮膚與凝膠接觸后,通?？蓪?dǎo)致皮膚發(fā)紅和瘙癢癥狀加重,較少情況下可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng),例如休克和呼吸衰竭。

　　(三)Ttfields的護(hù)理要求

　　應(yīng)用TTfields的大部分患者可能發(fā)生程度不同的不適癥狀,較常見(jiàn)的是主訴有皮膚刺激感或皮膚病損。采取合適的個(gè)體化護(hù)理可以幫助患者較大限度地遵守TTfields的治療方案,例如通過(guò)放置電場(chǎng)貼片前確保頭皮清潔干燥、皮膚多汗時(shí)使用含氯化鋁溶液的止汗劑擦拭、放置貼片時(shí)操作輕柔、天氣炎熱時(shí)通風(fēng)降溫等措施來(lái)預(yù)防或好轉(zhuǎn)患者的不適癥狀,是皮膚刺激反應(yīng),并在治療過(guò)程中確?；颊叩纳钯|(zhì)量。

　　意見(jiàn):鑒于TTfields治療時(shí)電場(chǎng)貼片需要定期更換,建議在TTfields治療前對(duì)患者的家庭進(jìn)行整體護(hù)理?xiàng)l件的評(píng)估并給予相應(yīng)培訓(xùn),合格的家庭護(hù)理人員和護(hù)理質(zhì)量有助于提高患者的依從性和治療效果。

　　(四)醫(yī)患溝通注意事項(xiàng)

　　應(yīng)與患者及家屬進(jìn)行充分合適的溝通,達(dá)成良好的醫(yī)患共識(shí)。建議在溝通時(shí)闡述TTfields在原理機(jī)制上不同于傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療,其作用效果具有時(shí)間依賴性,需要患者及其家屬合理調(diào)整心理預(yù)期并鼓勵(lì)其做好護(hù)理準(zhǔn)備,有助于增加患者對(duì)TTfields的了解和依從性,減少誤解。

　　(五)TTfields干預(yù)的臨床節(jié)點(diǎn)

　　1.干預(yù)的時(shí)機(jī)：EF-14研究的亞組分析顯示診斷GBM患者均在行腫瘤切除或活檢并完成同步放化療后4~7周開(kāi)始使用TTfields+TMZ聯(lián)合治療。另外,在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)TTfields治療復(fù)發(fā)性GBM患者的登記注冊(cè)研究中,一次復(fù)發(fā)、2次復(fù)發(fā)、3~5次復(fù)發(fā)的中位OS分別為20.0、8.5、4.9個(gè)月。

　　意見(jiàn):(1)對(duì)于新診斷的GBM患者,同步放化療后,在TMZ輔助治療階段即可使用Ttfields(2)對(duì)于復(fù)發(fā)的GBM患者,TTfields宜盡早使用。

　　2.TTfields干預(yù)與放療的關(guān)系:Kim等、Giladi等研究發(fā)現(xiàn),TTfields與放療同時(shí)干預(yù)可協(xié)同提高腫瘤細(xì)胞的殺傷率,延遲DNA的損傷修復(fù)。為了進(jìn)一步探索TTfields聯(lián)合放療的療效和順利性,目前有多項(xiàng)小樣本臨床研究正在開(kāi)展。已公布的研究結(jié)果顯示,兩者聯(lián)合應(yīng)用可能增加皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率,但不增加放療、TMZ相關(guān)的毒性反應(yīng),與TTfields相關(guān)的1~2級(jí)皮膚不良反應(yīng)可局部使用外用皮質(zhì)類固醇乳膏或軟膏、微調(diào)電場(chǎng)貼片來(lái)處理。目前,TTfields聯(lián)合放療的可行性雖得到初步驗(yàn)證,但總體循證證據(jù)有限,大型Ⅲ期臨床研究(NCm04471844)正在進(jìn)行中,尚需進(jìn)一步評(píng)估。

　　意見(jiàn):對(duì)于需要TTfields同步放療的患者,應(yīng)加強(qiáng)皮膚護(hù)理,以盡量避免可能疊加的皮膚損傷。

　　(六)TTfields的個(gè)體化定位

　　由于GBM的大小、形狀和位置不同,在采用TTfields治療前需根據(jù)病灶的具體情況進(jìn)行個(gè)性化定位,以提高腫瘤區(qū)域的電場(chǎng)強(qiáng)度和治療效果。

　　在前期探索中,部分研究者采用Simpleware或Brain Suite等軟件進(jìn)行腦組織的三維重建,而后使用Mimics、Comsol等軟件進(jìn)行有限元網(wǎng)格定義并較終模擬計(jì)算場(chǎng)強(qiáng)分布。

　　依據(jù)目前已獲批上市的計(jì)劃軟件,在采用Ttfields治療前,臨床醫(yī)生需根據(jù)患者的MRI測(cè)量其腫瘤的大小和位置,將相應(yīng)的測(cè)量數(shù)據(jù)輸人TTfields計(jì)劃系統(tǒng),然后經(jīng)過(guò)計(jì)算生成電場(chǎng)貼片布局圖,從而優(yōu)化腫瘤中心及腫瘤周圍約20mm范圍內(nèi)的電場(chǎng)強(qiáng)度。但該系統(tǒng)只針對(duì)小腦幕上腫瘤,對(duì)于小腦幕下腫瘤尚無(wú)法定位。

　　意見(jiàn):術(shù)后殘余腫瘤及腫瘤可疑累及區(qū)域是TTfields個(gè)體化定位的重點(diǎn)目標(biāo)。

　　四、TTfields的療效評(píng)估和綜合管理

　　(一)TTfields的療效評(píng)估

　　在臨床研究和臨床實(shí)踐中,OS是優(yōu)選的療效評(píng)價(jià)指標(biāo),無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)可以直接反映干預(yù)措施的抗腫瘤效應(yīng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤學(xué)界,神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)(response assessment in neuro-oncology,RANO)標(biāo)準(zhǔn)已成為高級(jí)別膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)研究的常用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。TTfields聯(lián)合TMZ可以延長(zhǎng)新診斷GBM患者的PFS和OS。研究顯示,TTfields聯(lián)合TMZ組的中位PFS為6.7個(gè)月(95%C:6.1~8.1個(gè)月)而單用TMZ組的中位PFS為4.0個(gè)月(95%Cl38-4.4個(gè)月)(風(fēng)險(xiǎn)比為0.63,95%Cl:0.52~0.76;P<0.001)。Ttfields聯(lián)合TMZ組和單用TMZ組的中位0S分別為20.9個(gè)月(95%Cl:19.3~22.7個(gè)月)和16.0個(gè)月(95%Cl:14.0~8.4個(gè)月)(風(fēng)險(xiǎn)比為0.63,95%C/:0.53~0.76;P<0.001)。此外,部分患者可能會(huì)出現(xiàn)“延遲應(yīng)答”甚至“假性進(jìn)展”。Wong等對(duì)EF-11臨床試驗(yàn)中有影像學(xué)應(yīng)答的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),單獨(dú)使用TTfields組的平均MRI應(yīng)答時(shí)間為5.2個(gè)月,僅依據(jù)較初治療時(shí)期前2個(gè)月的常規(guī)MRI可能無(wú)法顯示潛在的治療效果,需要延長(zhǎng)觀察期。因此,在治療過(guò)程中準(zhǔn)確評(píng)估患者的臨床狀態(tài)重要。

　　有針對(duì)性的影像學(xué)評(píng)估可以在程度上反映患者的預(yù)后。有部分研究采用氨基酸正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(PET)檢測(cè)經(jīng)TTfields治療的GBM患者發(fā)現(xiàn),其在反映早期治療效果方面比MRI更靈敏。在MRI尚未出現(xiàn)明顯改變時(shí),同時(shí)間的氨基酸PET可以從腫瘤的代謝活動(dòng)方面呈現(xiàn)出治療反應(yīng)所以,在有條件的醫(yī)院可考慮使用氨基酸PET進(jìn)行預(yù)判。

　　意見(jiàn):TTfields治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)“延遲應(yīng)答”、“假性進(jìn)展”等,應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、治療反應(yīng)和影像學(xué)表現(xiàn)等鑒別。

　　(二)使用TTfields后腫瘤進(jìn)展的處理方案

　　對(duì)于使用TTfields后腫瘤進(jìn)展的GBM患者,可根據(jù)具體病情進(jìn)行個(gè)體化處理。

　　1.采用Ttfields治療后腫瘤一次進(jìn)展的患者在較佳支持治療的基礎(chǔ)上,再次手術(shù)切除病灶,后續(xù)可考慮入組臨床試驗(yàn)或輔以化療、再程放療、Ttfields聯(lián)合二線化療藥物等處理。

　　多項(xiàng)研究證實(shí),TTfields與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用可好轉(zhuǎn)GBM患者的臨床結(jié)局。(1)聯(lián)合烷化劑:在EF-14臨床試驗(yàn)中,TTfields聯(lián)合TMZ能好轉(zhuǎn)新診斷GBM患者的PFS和OS,且腫瘤一次進(jìn)展后繼續(xù)使用TTfields聯(lián)合二線化療方案的患者仍可獲益。(2)聯(lián)合靶向藥物，多項(xiàng)研究表明,TTfields聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)GBM的合適性與TTfields聯(lián)合化療藥物相當(dāng),且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

　　2.采用TTfields治療后腫瘤二次進(jìn)展的患者:需根據(jù)患者的具體情況調(diào)整治療方案,從而較佳的支持治療方案。

　　意見(jiàn):對(duì)于使用TTfields治療后腫瘤一次進(jìn)展的GBM患者,應(yīng)根據(jù)腫瘤進(jìn)展的位置、體能狀態(tài)和藥物可及性進(jìn)行綜合評(píng)估入組臨床試驗(yàn)、再次手術(shù)切除病灶、后續(xù)輔以化療、再程放療、TTfields等處理。當(dāng)判斷持續(xù)應(yīng)用TTfields仍能獲益時(shí),在針對(duì)復(fù)發(fā)的活躍腫瘤進(jìn)行重新定位后,可采用TTfields聯(lián)合二線藥物的個(gè)體化治療方案。

　　(三)TTfields設(shè)備的使用和電場(chǎng)貼片的管理

　　TTfields需由的醫(yī)護(hù)人員或設(shè)備管理人員指導(dǎo)患者如何使用設(shè)備、更換電場(chǎng)貼片、充電和更換電池以及插入設(shè)備。日常維護(hù)過(guò)程則需注意以下幾個(gè)環(huán)節(jié)。

　　1.需做好頭部準(zhǔn)備工作:剃凈頭皮毛發(fā),勿留發(fā)茬,采用醫(yī)用乙醇擦拭頭皮,在頭皮干燥后使用電場(chǎng)貼片。如頭皮發(fā)紅或有開(kāi)放性瘡口,則需遵循醫(yī)囑使用外用皮質(zhì)類固醇乳膏或軟膏處理然后再次使用醫(yī)用乙醇擦拭頭皮,待頭皮干燥后再使用電場(chǎng)貼片。

　　2.電場(chǎng)貼片的使用:以已獲批的Ttfields設(shè)備為例,佩戴時(shí)需要使用4個(gè)電場(chǎng)貼片(2個(gè)黑色貼片和2個(gè)白色貼片)。黑色陣列貼片放置在頭部的前部和后部,而白色陣列貼片放置在頭部?jī)蓚?cè)。

　　3.電場(chǎng)貼片的管理:每3~4天(較多)取下電場(chǎng)貼片,然后佩戴一組新的電場(chǎng)貼片。如果設(shè)備發(fā)出頻繁的“蜂鳴聲”報(bào)警,需檢查是否由于毛發(fā)生長(zhǎng)導(dǎo)致無(wú)法使電場(chǎng)貼片貼緊頭皮,此時(shí)需清理毛發(fā)并更換電場(chǎng)貼片。

　　(四)TTfields常見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理

　　電場(chǎng)貼片下方皮膚刺激是TTfields較為常見(jiàn)的不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為局部的紅色皮疹、潰瘍或水泡,一般不會(huì)造成無(wú)法修復(fù)的皮膚損傷?？墒褂猛庥闷べ|(zhì)類固醇乳膏或軟膏或通過(guò)移動(dòng)電場(chǎng)貼片進(jìn)行處理。若皮膚刺激癥狀加重,如出現(xiàn)開(kāi)放性瘡口、感染、疼痛和水泡,則需由皮膚科醫(yī)生處理。為了盡量減輕電場(chǎng)貼片下方的皮膚刺激,除了做好頭部準(zhǔn)備和輕柔操作外,護(hù)理人員在更換電場(chǎng)貼片時(shí)可少許移動(dòng)粘貼位置(約2cm),給予皮膚的緩和時(shí)間，下次佩戴時(shí)再恢復(fù)原位。如何更好地評(píng)估、預(yù)防和處理TTfields相關(guān)皮膚不良反應(yīng)詳見(jiàn)表1。

　　(五)臨床隨訪管理

　　GBM患者經(jīng)TTfields治療后的臨床隨訪應(yīng)包括以下幾點(diǎn):(1)密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能,根據(jù)治療方案行實(shí)驗(yàn)室檢查。(2)常規(guī)進(jìn)行MRI復(fù)查,可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),并根據(jù)患者的具體情況和疾病的程度治療復(fù)發(fā)腫瘤,在我國(guó)接受TTfields治療的患者,除非臨床表現(xiàn)提示MRI檢查需提前,建議每23個(gè)月復(fù)查1次。隨訪時(shí)建議采用RANO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,并參照臨床隨訪評(píng)估流程調(diào)整Ttfields相關(guān)治療方案(圖1)。

　　(六)綜合狀態(tài)管理

　　TTfields是一種居家治療方式,在程度上提高了患者的自由度,但對(duì)于治療的依從性和效果需要及時(shí)隨訪。對(duì)于因心理障礙影響依從性的患者,應(yīng)通過(guò)適度的心理咨詢來(lái)增加患者的心理接受度,如使患者更容易接受外貌上的變化(定期刮凈頭發(fā))及每日佩戴電場(chǎng)貼片和攜帶電池組數(shù)小時(shí)帶來(lái)的不便等。

　　(七)多學(xué)科咨詢

　　多學(xué)科咨詢實(shí)施應(yīng)當(dāng)貫穿于GBM咨詢的全過(guò)程,涵蓋患者病情進(jìn)展的不同階段,對(duì)TTfields的爭(zhēng)議性問(wèn)題,如TTfields適應(yīng)證的選擇及其治療時(shí)機(jī)、治療期間的依從性、療效不佳等問(wèn)題,應(yīng)由多學(xué)科專家小組討論解決。

　　五、總結(jié)

　　TTfields作為一種新的治療方法,其在作用機(jī)制和應(yīng)用技術(shù)方面仍需繼續(xù)探索和完善。在作用機(jī)制上,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TTfields與手術(shù)治療、放化療、分子靶向治療以及免疫治療等治療手段可能存在協(xié)同作用;在應(yīng)用技術(shù)方面,一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)GBM的開(kāi)放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)EF-33(NCT04492163)正在開(kāi)展,在確定患者順利的情況下增加電場(chǎng)貼片的陣列數(shù)量,對(duì)腫瘤施加更高的場(chǎng)強(qiáng),以期達(dá)到更好的治療效果。但如何好轉(zhuǎn)佩戴電場(chǎng)貼片患者的舒適度、降低皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率等問(wèn)題仍需進(jìn)一步解決。

　　目前,TTfields在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限,希望本共識(shí)能為TTfields在GBM治療中的規(guī)范使用提供指導(dǎo)。

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