膠質(zhì)瘤的靶向治療原理及較新理念解讀

發(fā)布時(shí)間：2021-03-31 09:20:35 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

在過(guò)去的50年中,我們對(duì)細(xì)胞的內(nèi)在活動(dòng)機(jī)制有了更加深入的認(rèn)識(shí),并且可以通過(guò)對(duì)基因操縱達(dá)到對(duì)細(xì)胞行為的控制。本文簡(jiǎn)述了膠質(zhì)瘤的靶向治療原理及成果

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　　在 John Cunther所著的當(dāng)代經(jīng)典著作 Death Be Not Proud中,記載了半個(gè)多世紀(jì)之前發(fā)生在他兒子 Johnny身上的一段悲傷往事, Johnny在十幾歲時(shí)被診斷為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,雖然經(jīng)過(guò)治療,但較后還是死于本病。書中寫到:“看到兒子所遭受的病痛折磨,自己感到較大的痛苦,希望有一天,可能是很快的某天,能夠找到一種可以治愈或者合適控制這種可怕疾病的方法。

　　然而,我們需清醒地認(rèn)識(shí)到,在 Johnny死后的50余年里,腦膠質(zhì)瘤的基本治療策略并無(wú)實(shí)質(zhì)性進(jìn)展——比起那個(gè)時(shí)代,我們現(xiàn)在似乎并不能夠使患者存活的時(shí)間更長(zhǎng)一些。我們?cè)谶@方面的失敗應(yīng)該歸因于對(duì)其認(rèn)識(shí)的不足。直到較近,我們尚不知道自己的“敵人”是誰(shuí),也就是說(shuō)導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的的原因一直是個(gè)謎。直到近20年來(lái),科學(xué)的長(zhǎng)足發(fā)展已經(jīng)使我們開始接近對(duì)腫瘤發(fā)生重要機(jī)制的理解。

　　膠質(zhì)瘤的靶向治療成果

　　在過(guò)去的50年中,我們對(duì)細(xì)胞的內(nèi)在活動(dòng)機(jī)制有了更加深入的認(rèn)識(shí),并且可以通過(guò)對(duì)基因操縱達(dá)到對(duì)細(xì)胞行為的控制?；蚣夹g(shù)使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的復(fù)雜病因得到明確:包括控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的錯(cuò)綜復(fù)雜的通路之間的相互作用、細(xì)胞周期的調(diào)控、凋亡、新生血管形成和侵襲性機(jī)制等。

膠質(zhì)瘤的靶向治療

　　圖為膠質(zhì)瘤的潛在治療靶點(diǎn)概觀。根據(jù)當(dāng)前我們對(duì)膠質(zhì)瘤生物學(xué)特征的理解,已經(jīng)確定了多個(gè)生物學(xué)治療的靶點(diǎn)?，F(xiàn)在已經(jīng)存在針對(duì)部分靶點(diǎn)進(jìn)行治療的藥物,而針對(duì)其他靶點(diǎn)的藥物尚在開發(fā)中

　　通過(guò)以上對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及它們進(jìn)行相互聯(lián)絡(luò)的方法的詳盡回顧,可以增強(qiáng)我們對(duì)當(dāng)前膠質(zhì)瘤分子遺傳學(xué)的理解,并且有益于探索惡性腫瘤潛在的治療方法?？傊?DNA水平的多種突變和基因表達(dá)的改變是膠質(zhì)瘤發(fā)生過(guò)程中的重要因素。然而,并非全部的膠質(zhì)瘤個(gè)體中都可以發(fā)現(xiàn)基因突變。如果假設(shè)可以根據(jù)這些胂瘤的分子機(jī)制來(lái)指導(dǎo)相應(yīng)的治療,那么,將腫瘤的發(fā)生機(jī)制劃分為常見(jiàn)的基因突變和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變就顯得重要。

　　盡管對(duì)其機(jī)制進(jìn)行分類的策略是成功的,然而,一些原則性的問(wèn)題尚需進(jìn)一步闡明:1、腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性問(wèn)題;2、腫瘤對(duì)上述治療策略具有普遍的抵抗性。雖然腫瘤中的全部細(xì)胞都源自個(gè)受損的祖細(xì)胞,在一個(gè)已經(jīng)發(fā)生的腫瘤內(nèi)部再次出現(xiàn)突變的頻率也是很高的,這會(huì)引起腫瘤本身很大水平上的遺傳背景的異質(zhì)性。正常細(xì)胞發(fā)生突變的比例約為1/1億,但腫瘤細(xì)胞發(fā)生p53基因突變的比例卻高達(dá)1/1000。所以,在一個(gè)由10的九次方個(gè)細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤中,將至少含有數(shù)十萬(wàn)個(gè)不同類型基因突變的細(xì)胞。這樣以來(lái),針對(duì)某一特定基因表達(dá)產(chǎn)物的治療策略(例如針對(duì)細(xì)胞表面某一不同受體的治療)將不可避免地會(huì)遺漏不同突變亞型的腫瘤細(xì)胞。全部發(fā)生關(guān)鍵基因突變或影響到此受體的細(xì)胞都將對(duì)這一治療策略產(chǎn)生抵抗,其子代細(xì)胞也是如此。其結(jié)果是雖然多數(shù)腫瘤細(xì)胞可以被消滅,但仍然不能完全治愈腫瘤,這是由于總會(huì)有殘余的腫瘤細(xì)胞可以生存下來(lái),即使是所占比例很小,但這些對(duì)治療具有抵抗能力的殘余細(xì)胞將很快增殖到很大的數(shù)量。

　　因此,針對(duì)某一特定基因或基因表達(dá)產(chǎn)物的治療策略很容易走向失敗,其原因正是腫瘤內(nèi)細(xì)胞遺傳的異質(zhì)性。所以,針對(duì)膠質(zhì)瘤的基因治療的策略應(yīng)該是同時(shí)靶向多個(gè)途徑的治療。另外需要牢記的是針對(duì)病因的治療才是較有希望成功的方法。對(duì)于膠質(zhì)瘤來(lái)說(shuō),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間的多重交互作用的活化是其原因,所以只有在將多種治療策略同時(shí)應(yīng)用時(shí),才可能獲得令人鼓舞的結(jié)果。

　　總結(jié)

　　我們確信靶向治療還將取得更佳成果，但也不應(yīng)忽視中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一線治療手段——外科手術(shù)切除，很多患者往往會(huì)將手術(shù)視作“萬(wàn)不得已”的手段，但事實(shí)上這卻是能從根本上解除膠質(zhì)瘤造成的占位效應(yīng)的“招招制敵的冷兵器”，而且，手術(shù)可以為后續(xù)的放化療和靶向治療打下良好基礎(chǔ)，為患者爭(zhēng)取更高品質(zhì)的生活。

　　相關(guān)參考資料來(lái)源：Youmans Neurological Surgery.