神經(jīng)膠質(zhì)瘤是成人中較常見的惡性原發(fā)性腦腫瘤。盡管通過(guò)外科手術(shù)，放射療法和化學(xué)療法進(jìn)行了的治療，但這些腫瘤是無(wú)法治愈的并且總是復(fù)發(fā)。近年來(lái)，這些腫瘤的分子特征已加深了我們對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生的理解，并提供了一系列可以特異性靶向的途徑。涵蓋的領(lǐng)域：將討論在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的較常見的信號(hào)傳導(dǎo)通路失調(diào)，以及這些損害通路的生物學(xué)重要性以及每種通路如何促進(jìn)腫瘤發(fā)展。我們對(duì)這些途徑的知識(shí)與IV級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤/膠質(zhì)母細(xì)胞瘤較相關(guān)，但我們還將討論低度神經(jīng)膠質(zhì)瘤的基因組分類。

　　此外，將對(duì)已通過(guò)早期臨床試驗(yàn)的針對(duì)單一途徑的藥物進(jìn)行評(píng)估，隨后將對(duì)即將出現(xiàn)的新療法進(jìn)行深入討論，其中包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和受體酪氨酸激酶，磷酸肌醇-3-激酶（PI3K），血管生成，細(xì)胞周期和突變型異檸檬酸脫氫酶（IDH）的控制劑突變。專家意見：?jiǎn)嗡幇邢蛑委熢囼?yàn)的結(jié)果尚不充分。缺乏功效可能是由于血腦屏障滲透性差，腫瘤的遺傳異質(zhì)組成和耐藥機(jī)制的出現(xiàn)所致。

　　通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)可以克服這些因素，合理的藥物設(shè)計(jì)可以利用靶向關(guān)鍵途徑的方法并限制多余途徑的上調(diào)。其中包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和酪氨酸激酶，磷酸肌醇-3-激酶（PI3K），血管生成，細(xì)胞周期和異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的控制劑。專家意見：?jiǎn)嗡幇邢蛑委熢囼?yàn)的結(jié)果尚不充分。缺乏功效可能是由于血腦屏障滲透性差，腫瘤的遺傳異質(zhì)組成和耐藥機(jī)制的出現(xiàn)所致。通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)可以克服這些因素，合理的藥物設(shè)計(jì)可以利用靶向關(guān)鍵途徑的方法并限制多余途徑的上調(diào)。其中包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和酪氨酸激酶，磷酸肌醇-3-激酶（PI3K），血管生成，細(xì)胞周期和異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的控制劑。

　　專家意見：?jiǎn)嗡幇邢蛑委熢囼?yàn)的結(jié)果尚不充分。缺乏功效可能是由于血腦屏障滲透性差，腫瘤的遺傳異質(zhì)組成和耐藥機(jī)制的出現(xiàn)所致。通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)可以克服這些因素，合理的藥物設(shè)計(jì)可以利用靶向關(guān)鍵途徑的方法并限制多余途徑的上調(diào)。單藥靶向治療試驗(yàn)的結(jié)果是適度的。缺乏功效可能是由于血腦屏障滲透性差，腫瘤的遺傳異質(zhì)組成和耐藥機(jī)制的出現(xiàn)所致。通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)可以克服這些因素，合理的藥物設(shè)計(jì)可以利用靶向關(guān)鍵途徑的方法并限制多余途徑的上調(diào)。單藥靶向治療試驗(yàn)的結(jié)果是適度的。缺乏功效可能是由于血腦屏障滲透性差，腫瘤的遺傳異質(zhì)組成和耐藥機(jī)制的出現(xiàn)所致。通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)可以克服這些因素，合理的藥物設(shè)計(jì)可以利用靶向關(guān)鍵途徑的方法并限制多余途徑的上調(diào)。

　　為了開發(fā)出成功的靶向藥物，需要克服一些主要障礙:1)適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng);2)了解和克服腫瘤異質(zhì)性;3)避免由于靶向單一通路和冗余信號(hào)產(chǎn)生耐藥性

　　候選藥物需是中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透劑，在找到能充分穿過(guò)血腦屏障達(dá)到治療濃度的化合物之前，往往需要進(jìn)行多次迭代開發(fā)。潛在化合物的評(píng)估模型并不，因此，藥物能否到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常要經(jīng)過(guò)試驗(yàn)才能知道。在以前的一些試驗(yàn)中，藥物失敗是否與血腦屏障滲透或作用機(jī)制有關(guān)尚不清楚。為了避免這種情況，需要采取的措施，例如包括手術(shù)臂或使用放射示蹤劑來(lái)評(píng)估藥物血腦屏障的滲透性程度。這些方法和其他方法正越來(lái)越多地得到使用。低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤的基因組詳細(xì)特性揭示了一個(gè)復(fù)雜的基因組景觀，具有很大水平的瘤內(nèi)異質(zhì)性。雖然它可能與神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的可變性質(zhì)有關(guān)，并代表分化的不同階段，但在單個(gè)細(xì)胞水平的工作表明，在單個(gè)腫瘤中存在多個(gè)亞克隆。然后，每個(gè)亞克隆根據(jù)細(xì)胞外應(yīng)激源和隨機(jī)遺傳事件而不同地進(jìn)化71。腫瘤異質(zhì)性在許多類型的癌癥中都可以看到，這當(dāng)然不是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤問(wèn)題，然而其他類型的癌癥已經(jīng)被靶向藥物合適地治療了，而這在GBM中還沒有完成。目前尚不清楚GBM的失敗是否與膠質(zhì)細(xì)胞瘤缺乏明確的靶點(diǎn)或其他一些固有特性有關(guān)。

　　參考文獻(xiàn)：Doi：10.1080 / 14728214.2016.1257609

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