2級(jí)膠質(zhì)瘤能治好嗎？

發(fā)布時(shí)間：2020-05-06 17:11:17 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

膠質(zhì)瘤是包含多種細(xì)胞類(lèi)型的腫瘤，細(xì)胞類(lèi)型的分布因腫瘤而異。較常見(jiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤是星形細(xì)胞瘤。它們由異常的星形細(xì)胞發(fā)育而來(lái)。膠質(zhì)瘤約占全部腦腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%，占全部惡性腦腫瘤的80%。膠質(zhì)瘤根據(jù)核分裂

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　　膠質(zhì)瘤是包含多種細(xì)胞類(lèi)型的腫瘤，細(xì)胞類(lèi)型的分布因腫瘤而異。常見(jiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤是星形細(xì)胞瘤。它們由異常的星形細(xì)胞發(fā)育而來(lái)。膠質(zhì)瘤約占全部腦腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%，占全部惡性腦腫瘤的80%。膠質(zhì)瘤根據(jù)核分裂像、異型性、細(xì)胞增殖速度進(jìn)行分級(jí)，膠質(zhì)瘤根據(jù)核分裂像、異型性、細(xì)胞增殖速度進(jìn)行分級(jí)，1級(jí)和2級(jí)一般稱(chēng)低級(jí)別膠質(zhì)瘤，通常具有更好的預(yù)后結(jié)局。3級(jí)和4級(jí)膠質(zhì)瘤被認(rèn)為是高級(jí)別膠質(zhì)瘤，未分化或間變性，預(yù)后較差。膠質(zhì)瘤2級(jí)雖擴(kuò)散浸潤(rùn)，但屬于低級(jí)別膠質(zhì)瘤。雖然膠質(zhì)瘤2級(jí)和膠質(zhì)瘤1級(jí)同屬于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，但是預(yù)后差距卻很大。膠質(zhì)瘤2級(jí)，治愈率一般來(lái)說(shuō)，5年生存率達(dá)40%-80%，中位生存期在3-5年。當(dāng)然不同的研究，生存率可能會(huì)有差距。2級(jí)膠質(zhì)瘤能治好嗎？

　　預(yù)后因素

　　分子水平在低度膠質(zhì)瘤的預(yù)后分層中起著至關(guān)重要的作用。IDH突變和染色體1p/19q共缺失的預(yù)后和評(píng)估價(jià)值較初是由早期研究提出的，后來(lái)由EORTC、RTOG和NOA試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)。本質(zhì)上，idh突變型膠質(zhì)瘤與更長(zhǎng)的總生存期和對(duì)烷基化試劑更好的反應(yīng)相關(guān)，而這些特征在包含1p/19q共缺失的腫瘤亞群中更為突出。相比之下，idh-野生型膠質(zhì)瘤的預(yù)后比idh-突變型膠質(zhì)瘤差得多，只有MGMT啟動(dòng)子甲基化的腫瘤表現(xiàn)出有限的化學(xué)敏感性。

　　除了分子水平和WHO分級(jí)，其他一些患者和腫瘤特征也顯示出預(yù)后價(jià)值。2級(jí)彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤生存期與老年(?40年)診斷、星形細(xì)胞瘤組織學(xué),較大的術(shù)前腫瘤直徑(?6厘米),腫瘤越過(guò)中線,術(shù)前存在神經(jīng)功能缺損等都存在關(guān)聯(lián)。在年齡、神經(jīng)功能缺陷、Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)和診斷時(shí)腫瘤直徑方面，其他研究也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的關(guān)聯(lián)。在間變性膠質(zhì)瘤中，除了分子水平外，年齡和KPS是制定單獨(dú)治療策略時(shí)需要考慮的兩個(gè)主要預(yù)后因素。

　　2級(jí)膠質(zhì)瘤的治療概述

　　2級(jí)膠質(zhì)瘤的醫(yī)療治療包括手術(shù)、放療和化療的結(jié)合，較好由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行。外科手術(shù)是治療這些腫瘤的基礎(chǔ)，提供了組織診斷和腫瘤的大體細(xì)胞縮小。手術(shù)切除范圍的預(yù)后重要性已在文獻(xiàn)中反復(fù)討論。由于倫理方面的考慮，目前還沒(méi)有對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)進(jìn)行不同程度切除的前瞻性隨機(jī)研究。幾項(xiàng)大型回顧性分析一致表明，切除范圍與擺脫癲癇和提高生存率獨(dú)自相關(guān)，發(fā)現(xiàn)總?cè)谐?GTR)比次全切除(STR)和活檢更有利。然而，沒(méi)有前瞻性研究，很難確定這是手術(shù)本身的結(jié)果，還是手術(shù)是潛在腫瘤生物學(xué)差異的替代物。盡管術(shù)中磁共振成像(MRI)等技術(shù)的進(jìn)步提高了切除范圍，但由于這些病變的浸潤(rùn)性，殘余腫瘤幾乎普遍存在，放療和化療是重要的輔助治療手段。

　　RT已多次被證明可以提高低級(jí)別瘤變患者的生存率，并一直在其管理中發(fā)揮重要作用。在這種情況下，已經(jīng)研究了許多化療藥物，包括達(dá)可霉素、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、依托泊苷、PCV、替莫唑胺(TMZ)，以及這些藥物的組合。一般來(lái)說(shuō)，這些研究都是在小的2期單臂試驗(yàn)中進(jìn)行的，這些試驗(yàn)通常用來(lái)評(píng)估放射學(xué)反應(yīng)。研究的患者數(shù)量少，低級(jí)別瘤變有良好的長(zhǎng)期生存率，異質(zhì)性人群缺乏較佳的比較物，依賴(lài)于對(duì)非增強(qiáng)對(duì)比腫瘤的放射學(xué)反應(yīng)，這些都限制了得出改變實(shí)踐的結(jié)論的能力。

　　神經(jīng)外科手術(shù)

　　手術(shù)是獲得組織學(xué)診斷和獲得有價(jià)值的分子信息的必經(jīng)之路。對(duì)于2級(jí)膠質(zhì)瘤，在可能的情況下應(yīng)盡早切除，而不是等待觀察。手術(shù)切除應(yīng)盡可能廣泛，術(shù)中影像學(xué)技術(shù)，連續(xù)電生理監(jiān)測(cè)和清醒手術(shù)盡量減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)切除的程度與無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)相關(guān):接受全切除的患者比接受部分切除或活檢的患者生存時(shí)間更長(zhǎng)。盡管我們還沒(méi)有對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但這一觀察結(jié)果在全部研究中都是一致的。腫瘤的生物學(xué)特性可能影響其可切除性:idh突變的膠質(zhì)瘤可能更容易進(jìn)行根治性切除，浸潤(rùn)性更小。由于擴(kuò)大切除的有利影響，一些作者鼓勵(lì)行癌前切除術(shù)(即超出可見(jiàn)的腫瘤邊緣)。除了增加病人的存活率外，手術(shù)切除還可以好轉(zhuǎn)癲癇發(fā)作的控制。

膠質(zhì)瘤治療

　　在間變性膠質(zhì)瘤中，盡可能的切除是標(biāo)準(zhǔn)治療，使用5-氨基乙酰丙酸的熒光引導(dǎo)手術(shù)可能有助于切除間變性灶。減輕大腫瘤患者的腫塊效應(yīng)和減少后續(xù)照射的腫瘤體積也可能是重要的。由于全部這些原因，手術(shù)在2級(jí)膠質(zhì)瘤中有較大的意義，患者應(yīng)轉(zhuǎn)介給專(zhuān)門(mén)治療彌漫性膠質(zhì)瘤的神經(jīng)外科醫(yī)生。

　　并不是全部的膠質(zhì)瘤都無(wú)法切除干凈，兒童的小腦星形細(xì)胞瘤可以切除干凈，成人限于額葉、顳葉的I級(jí)星形膠質(zhì)瘤也可以完全切除。說(shuō)白了，就是這個(gè)腫瘤的惡性程度較低，并且生長(zhǎng)的位置又要適合于擴(kuò)大切除，切掉后病人還不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥——這幾項(xiàng)的組合是完全切除腫瘤的必要條件——大腦密布阡陌交錯(cuò)的神經(jīng)與血管，因此想要完全切除困難。因而，即使神經(jīng)外科顯微技術(shù)已經(jīng)有了長(zhǎng)足的發(fā)展，對(duì)于神經(jīng)外科醫(yī)生的要求絲毫沒(méi)有降低。膠質(zhì)瘤切不干凈的必然結(jié)果就是殘存的腫瘤再生長(zhǎng)，并有可能進(jìn)入惡性進(jìn)展過(guò)程。

　　對(duì)于膠質(zhì)瘤手術(shù)，一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富、技術(shù)高超的醫(yī)生是重要的。目前國(guó)際上，國(guó)際顱底腫瘤手術(shù)教授巴特朗菲教授和國(guó)際神經(jīng)外科年輕一代教授Sebastien Froelich教授是擅長(zhǎng)顱內(nèi)腫瘤手術(shù)的。巴特朗菲教授和Sebastien Froelich教授的膠質(zhì)瘤顯微外科手術(shù)手術(shù)，在現(xiàn)代高復(fù)雜設(shè)備下，比如神經(jīng)導(dǎo)航、神經(jīng)電生理檢測(cè)、DTI、術(shù)中核磁等，多數(shù)情況下可以為患者切除95%以上的腫瘤，其平均切除率也在90%以上。而且巴特朗菲教授和Sebastien Froelich教授可以根據(jù)患者不同情況選擇更合適的入路來(lái)切除膠質(zhì)瘤，在盡可能去除剝離腫瘤病變的同時(shí)，又能對(duì)周邊神經(jīng)功能區(qū)進(jìn)行很好地保護(hù)，從而使得患者術(shù)后生存質(zhì)量得以保障。

　　彌漫性低度膠質(zhì)瘤(WHO 2級(jí))輔助治療方法

　　常見(jiàn)的治療方案包括放療，化療與替莫唑胺或丙卡嗪，洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿(PCV)和聯(lián)合方法。在2級(jí)膠質(zhì)瘤中，系統(tǒng)輔助治療與延遲放療并不能提高生存率。因此，對(duì)于年齡小于40歲的WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤患者，一致認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的影像學(xué)隨訪(即每3個(gè)月進(jìn)行一次MRI掃描)，無(wú)需輔助治療。輔助治療通常用于手術(shù)后殘留腫瘤和/或不良預(yù)后特征的患者(如年齡為>40歲，神經(jīng)功能障礙，癲癇發(fā)作失控)。

　　RTOG 9802研究比較了單獨(dú)放療和PCV化療對(duì)高危低度膠質(zhì)瘤患者的療效。本試驗(yàn)的長(zhǎng)期結(jié)果顯示，接受放射治療加PCV治療的手臂在PFS和OS方面都有明顯的益處，生存率增加了5.5年(13.3年對(duì)7.8年)。IDH突變患者和組織學(xué)上少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者獲益更明顯。雖然本研究沒(méi)有明確指出何時(shí)進(jìn)行放療，但明確表明放療應(yīng)與PCV化療系統(tǒng)相關(guān)。

　　其他試驗(yàn)探索了將放療推遲到病情進(jìn)展的可能性，以避免放療對(duì)認(rèn)知功能的有害影響。EORTC 22033研究比較了前期放療和劑量密集型替莫唑胺(21/28天方案，每天75 mg/m2)在高危WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤中的作用。2016年發(fā)表的一份一次報(bào)告顯示，在48個(gè)月的中位隨訪后，除了idh突變的1p/19q非共刪除膠質(zhì)瘤亞組患者放療比化療具有更好的PFS外，治療組之間的PFS沒(méi)有差異。操作系統(tǒng)上的數(shù)據(jù)尚未提供。

　　在高危的2級(jí)膠質(zhì)瘤患者中，這些數(shù)據(jù)提示idh突變型星形細(xì)胞瘤應(yīng)與輔助PCV一起接受早期放療。然而，考慮到idh突變體1p/19q共刪除少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的緩慢進(jìn)化和的化學(xué)敏感性，其常見(jiàn)的治療態(tài)度是預(yù)先給予化療并保留放療以等待進(jìn)展。idh-野生型星形細(xì)胞瘤的治療策略仍不明確，因?yàn)槿狈ψ銐虻淖C據(jù)，而且這一組存在嚴(yán)重的異質(zhì)性。治療應(yīng)根據(jù)預(yù)后因素(包括年齡、KPS、7號(hào)染色體的增加和10號(hào)染色體的減少、臨床和放射學(xué)病程、MGMT甲基化狀態(tài))，逐案確定。在這些患者中，常提出同時(shí)伴有輔助替莫唑胺的放化療方案，但從未進(jìn)行過(guò)評(píng)估。

　　目前的治療爭(zhēng)議

　　在神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，關(guān)于PCV方案是否可以被替莫唑胺替代的爭(zhēng)論正在進(jìn)行中。計(jì)劃進(jìn)行大型2I期EORTC/RTOG試驗(yàn)時(shí)，PCV化療是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。替莫唑胺確實(shí)比PCV化療更容易給藥，毒性更小。因此，近年來(lái)替莫唑胺被廣泛應(yīng)用于低度膠質(zhì)瘤，即使在缺乏I類(lèi)證據(jù)的情況下。然而，在PCV治療結(jié)束幾年后，隨著腫瘤體積的不斷縮小，PCV已被證明可引起延長(zhǎng)的反應(yīng)，而且可能具有更高的療效。雖然NOA-04試驗(yàn)可能表明PCV優(yōu)于替莫唑胺，但這項(xiàng)研究并沒(méi)有證明兩種方案之間的差異。

　　另一個(gè)爭(zhēng)論的話(huà)題是放射治療的時(shí)機(jī)(現(xiàn)在與PCV相關(guān);在長(zhǎng)期生存期患者(即2級(jí)和1p19q共刪除膠質(zhì)瘤)中，由于長(zhǎng)期毒性。在2級(jí)膠質(zhì)瘤中，放療與化療相比，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害腦可塑性，這一點(diǎn)在考慮未來(lái)的手術(shù)時(shí)應(yīng)予以考慮。因此，新輔助化療(通常使用替莫唑胺)可能會(huì)被討論:首先，它可能會(huì)延遲放療-pcv的時(shí)間;其次，它可能為后續(xù)的手術(shù)打開(kāi)大門(mén)，因?yàn)槟[塊的減少，也因?yàn)樯窠?jīng)重塑，允許切除一個(gè)區(qū)域，這在以前被證明是功能上重要的。因此，在2級(jí)膠質(zhì)瘤中，對(duì)于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中的每個(gè)患者，放療時(shí)機(jī)應(yīng)該仔細(xì)討論

　　EORTC 26951和RTOG 9402試驗(yàn)表明，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤除放療外，還應(yīng)接受PCV化療。隨著1p/19q共刪除膠質(zhì)瘤生存時(shí)間的延長(zhǎng)和化療敏感性的增加，不可避免地會(huì)產(chǎn)生這樣一個(gè)問(wèn)題，即這些患者是否只能接受PCV化療，從而延緩放療。這一策略旨在盡可能長(zhǎng)時(shí)間地避免患者因腦輻射而導(dǎo)致的認(rèn)知能力退化。

　　INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)：雖然膠質(zhì)瘤治療面臨如此多的困境，但是神經(jīng)外科同仁們?nèi)匀粚?duì)此表示充滿(mǎn)希望。對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療目前主要以延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量為主要目標(biāo)。目前影像學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航、超聲導(dǎo)航、電生理監(jiān)測(cè)等為手術(shù)的準(zhǔn)確切除提供了確定，此外，目前惡性膠質(zhì)瘤講究多學(xué)科合作模式，這些無(wú)疑為膠質(zhì)瘤患者提供更多的保障。

　　除了手術(shù)之外，神經(jīng)外科領(lǐng)域?qū)τ谀z質(zhì)瘤的新療法（靶向治療、免疫治療、膠質(zhì)瘤疫苗）都在不斷研究中。雖然這些新療法還沒(méi)有取得的臨床數(shù)據(jù)，相信在不久的將來(lái)，膠質(zhì)瘤會(huì)被攻克。